Evaluering af nyremedicinsk transport hos raske frivillige

Processen med lægemiddeleliminering, der finder sted i nyrerne, er kompleks og involverer filtrering, sekretion og absorptionsmekanismer. Mange lægemidler, metabolitter og toksiner, herunder organiske anioner og kationer, er afhængige af nyremekanismer til eliminering fra kroppen. Manglende anerkendelse af bidraget fra nyremekanismer involveret i lægemiddeleliminering under lægemiddeludviklingsprocessen kan resultere i lægemiddelinteraktioner eller toksicitet i kliniske forsøg. Dette er stadig vigtigere på grund af brugen af ​​OAT1-hæmmere såsom probenecid, der bruges i adjuverende behandlingsregimer. For mere fuldstændigt at forstå virkningerne af nyresygdomme, lægemidler og nefrotoksiner på de renale transportveje for tubulær sekretion hos mennesker, er nye tilgange, der inkorporerer både in vitro (eksperimentelle) såvel som kliniske observationer (klinisk forsøg), også kaldet i - vitro/in-vivo korrelationer (IVIVC) skal udvikles. Disse metoder kan derefter bruges til at identificere og evaluere specifikke nyre-"probe"-lægemidler, som gennemgår omfattende tubulær sekretion. Sådanne tilgange er nødvendige for at karakterisere lægemiddelclearance ved hjælp af tubulære mekanismer og for at identificere potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner før eksponering for patienter i fase 2 og 3 kliniske forsøg. Dette investigator-initierede pilotprojekt har til formål at bestemme farmakokinetikken af ​​udvalgte FDA-godkendte forbindelser (PAH, iothalamat) til brug i IVIVC-modeludvikling. Den foreslåede forskning er innovativ, fordi den involverer en translationel tilgang til udvikling af en IVIVC-model anvendt til renal lægemiddelclearance. Det er vores forventning, at den resulterende tilgang vil fremme vores forståelse af farmakogenomik, inter-subjektvariabilitet og renal lægemiddelclearance. Denne tilgang vil generere vigtig ny information om in vitro-lægemiddelinteraktioner i lyset af mange nye og potente OAT1-blokerende midler, der introduceres til behandling af humane sygdomme. I fremtidige undersøgelser håber vi fuldt ud at karakterisere virkningerne af sygdomme som diabetes, hypertension og nefropati på renale lægemiddeltransportmekanismer ved hjælp af IVIVC-modeller. Vi forventer, at resultaterne fra denne NIH-finansierede undersøgelse vil give nødvendige foreløbige data til at designe fremtidige farmakogenomiske og lægemiddelinteraktionsstudier hos mennesker.