Valutazione del trasporto renale di farmaci in volontari sani

Il processo di eliminazione del farmaco che avviene all'interno dei reni è complesso e coinvolge meccanismi di filtrazione, secrezione e assorbimento. Molti farmaci, metaboliti e tossine, inclusi anioni organici e cationi, si basano su meccanismi renali per l'eliminazione dal corpo. Il mancato riconoscimento del contributo dei meccanismi renali coinvolti nell'eliminazione del farmaco durante il processo di sviluppo del farmaco può provocare interazioni farmacologiche o tossicità negli studi clinici. Questo è sempre più importante a causa dell'uso di inibitori OAT1 come probenecid che vengono utilizzati nei regimi di trattamento adiuvante. Pertanto, al fine di comprendere più a fondo gli effetti della malattia renale, dei farmaci e delle nefrotossine sulle vie di trasporto renale della secrezione tubulare nell'uomo, nuovi approcci che incorporano sia osservazioni in vitro (sperimentali) che cliniche (sperimentazione clinica), chiamati anche in -le correlazioni in vitro/in vivo (IVIVC) devono essere sviluppate. Questi metodi possono quindi essere utilizzati per identificare e valutare specifici farmaci "sonda" renali che subiscono un'estesa secrezione tubulare. Tali approcci sono necessari per caratterizzare la clearance del farmaco mediante meccanismi tubulari e per identificare interazioni farmaco-farmaco potenzialmente significative prima dell'esposizione ai pazienti negli studi clinici di fase 2 e 3. Questo progetto pilota avviato dallo sperimentatore mira a determinare la farmacocinetica di composti selezionati approvati dalla FDA (PAH, iotalamato) per l'uso nello sviluppo del modello IVIVC. La ricerca proposta è innovativa, perché prevede un approccio traslazionale allo sviluppo di un modello IVIVC applicato alla clearance renale dei farmaci. Ci aspettiamo che l'approccio risultante favorisca la nostra comprensione della farmacogenomica, della variabilità tra soggetti e della clearance renale dei farmaci. Questo approccio genererà nuove importanti informazioni sulle interazioni farmaco-farmaco in vitro alla luce dell'introduzione di molti nuovi e potenti agenti bloccanti OAT1 per il trattamento delle malattie umane. In studi futuri, speriamo di caratterizzare completamente gli effetti di malattie come diabete, ipertensione e nefropatia sui meccanismi di trasporto renale dei farmaci utilizzando modelli IVIVC. Ci aspettiamo che i risultati di questo studio finanziato dal NIH forniscano i dati preliminari necessari per progettare futuri studi di farmacogenomica e di interazione farmacologica nell'uomo.