Bewertung des renalen Arzneimitteltransports bei gesunden Freiwilligen

Der Prozess der Medikamentenausscheidung in den Nieren ist komplex und umfasst Filtrations-, Sekretions- und Absorptionsmechanismen. Viele Medikamente, Metaboliten und Toxine, einschließlich organischer Anionen und Kationen, sind für die Ausscheidung aus dem Körper auf renale Mechanismen angewiesen. Wenn der Beitrag renaler Mechanismen, die an der Arzneimittelausscheidung beteiligt sind, während des Arzneimittelentwicklungsprozesses nicht berücksichtigt wird, kann dies zu Arzneimittelwechselwirkungen oder Toxizität in klinischen Studien führen. Dies wird aufgrund der Verwendung von OAT1-Inhibitoren wie Probenecid, die in adjuvanten Behandlungsschemata eingesetzt werden, immer wichtiger. Um die Auswirkungen von Nierenerkrankungen, Medikamenten und Nephrotoxinen auf die renalen Transportwege der tubulären Sekretion beim Menschen besser zu verstehen, werden daher auch neue Ansätze gefordert, die sowohl In-vitro- (experimentelle) als auch klinische Beobachtungen (klinische Studien) einbeziehen -Vitro/In-vivo-Korrelationen (IVIVC) müssen entwickelt werden. Diese Methoden können dann verwendet werden, um spezifische Nieren-„Sonden“-Medikamente zu identifizieren und zu bewerten, die einer ausgedehnten tubulären Sekretion unterliegen. Solche Ansätze sind erforderlich, um die Arzneimittelclearance über tubuläre Mechanismen zu charakterisieren und potenziell signifikante Arzneimittelwechselwirkungen zu identifizieren, bevor sie Patienten in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 ausgesetzt werden. Dieses von Forschern initiierte Pilotprojekt zielt darauf ab, die Pharmakokinetik ausgewählter, von der FDA zugelassener Verbindungen (PAH, Iothalamat) zur Verwendung in der IVIVC-Modellentwicklung zu bestimmen. Die vorgeschlagene Forschung ist innovativ, da sie einen translationalen Ansatz zur Entwicklung eines IVIVC-Modells für die renale Arzneimittelclearance beinhaltet. Wir gehen davon aus, dass der daraus resultierende Ansatz unser Verständnis der Pharmakogenomik, der interindividuellen Variabilität und der renalen Arzneimittelclearance verbessern wird. Dieser Ansatz wird angesichts der vielen neuen und wirksamen OAT1-Blocker, die zur Behandlung menschlicher Krankheiten eingeführt werden, wichtige neue Informationen zu In-vitro-Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln generieren. Wir hoffen, in zukünftigen Studien die Auswirkungen von Krankheiten wie Diabetes, Bluthochdruck und Nephropathie auf renale Arzneimitteltransportmechanismen mithilfe von IVIVC-Modellen vollständig charakterisieren zu können. Wir gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser vom NIH finanzierten Studie die notwendigen vorläufigen Daten liefern werden, um zukünftige pharmakogenomische und Arzneimittelwechselwirkungsstudien am Menschen zu entwerfen.