Terveiden vapaaehtoisten munuaislääkkeiden kuljetuksen arviointi

Munuaisissa tapahtuva lääkkeen eliminaatioprosessi on monimutkainen ja sisältää suodatus-, eritys- ja absorptiomekanismit. Monet lääkkeet, metaboliitit ja toksiinit, mukaan lukien orgaaniset anionit ja kationit, riippuvat munuaismekanismeista eliminoituessaan kehosta. Jos ei tunnisteta munuaismekanismien osuutta lääkkeen eliminaatiossa lääkekehitysprosessin aikana, seurauksena voi olla lääkkeiden yhteisvaikutuksia tai toksisuutta kliinisissä tutkimuksissa. Tämä on yhä tärkeämpää, koska käytetään OAT1-estäjiä, kuten probenesidiä, joita käytetään adjuvanttihoito-ohjelmissa. Jotta voitaisiin ymmärtää paremmin munuaissairauden, lääkkeiden ja nefrotoksiinien vaikutuksia tubuluserityksen munuaiskuljetusreitteihin ihmisillä, uusia lähestymistapoja, jotka sisältävät sekä in vitro (kokeellinen) että kliiniset havainnot (kliininen tutkimus), kutsutaan myös -vitro/in vivo -korrelaatioita (IVIVC) on kehitettävä. Näitä menetelmiä voidaan sitten käyttää spesifisten munuaisten "koetin"-lääkkeiden tunnistamiseen ja arvioimiseen, jotka läpikäyvät laajan tubulaarisen erityksen. Tällaisia ​​lähestymistapoja tarvitaan lääkkeen puhdistuman karakterisoimiseksi tubulaaristen mekanismien avulla ja mahdollisten merkittävien lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten tunnistamiseksi ennen potilaille altistumista vaiheen 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa. Tämän tutkijan aloitteen pilottiprojektin tavoitteena on määrittää valittujen FDA:n hyväksymien yhdisteiden (PAH, iotalamaatti) farmakokinetiikka käytettäväksi IVIVC-mallin kehittämisessä. Ehdotettu tutkimus on innovatiivinen, koska se sisältää translaatiolähestymistavan IVIVC-mallin kehittämiseen, jota sovelletaan munuaislääkkeiden puhdistumaan. Odotamme, että tuloksena oleva lähestymistapa lisää ymmärrystämme farmakogenomiikasta, potilaiden välisestä vaihtelusta ja munuaislääkkeiden puhdistumisesta. Tämä lähestymistapa tuottaa tärkeää uutta tietoa in vitro -lääkkeiden yhteisvaikutuksista, kun otetaan huomioon monia uusia ja tehokkaita OAT1-salpaajia, joita otetaan käyttöön ihmisten sairauksien hoitoon. Tulevissa tutkimuksissa toivomme pystyvämme täysin karakterisoimaan sairauksien, kuten diabeteksen, verenpainetaudin ja nefropatian, vaikutuksia munuaisten lääkekuljetusmekanismeihin IVIVC-malleja käyttäen. Odotamme, että tämän NIH:n rahoittaman tutkimuksen tulokset tarjoavat tarvittavat alustavat tiedot tulevien farmakogenomisten ja lääkkeiden yhteisvaikutustutkimusten suunnitteluun ihmisillä.