Eficácia e segurança de RAD001 em pacientes com 18 anos ou mais com angiomiolipoma associado ao complexo de esclerose tuberosa (TSC) ou linfangioleiomiomatose esporádica (LAM) (EXIST-2)
3 de janeiro de 2017 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de RAD0001 no tratamento de angiomiolipoma em pacientes com complexo de esclerose tuberosa (TSC) ou linfangioleiomiomatose esporádica (LAM)
Este estudo avaliará a segurança e a eficácia do RAD001 no tratamento de pacientes com Angiomiolipoma associado ao Complexo da Esclerose Tuberosa ou Linfangioleiomiomatose Esporádica.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
118
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 10098
- Novartis Investigative Site
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München, Alemanha, 80336
- Novartis Investigative Site
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Ontario
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Torono, Ontario, Canadá, M5G 2C4
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Espanha, 08025
- Novartis Investigative Site
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- University of Alabama at Birmingham
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85013
- Barrow Tuberous Sclerosis Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital Massachussetts General Hospita
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Minnesota
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St. Paul, Minnesota, Estados Unidos, 55102-2383
- Minnesota Epilepsy Group
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38103
- LeBonheur Childrens Medical Group SC-2
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Moscow, Federação Russa, 127412
- Novartis Investigative Site
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Lyon, França, 69003
- Novartis Investigative Site
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Utrecht, Holanda, 3584CX
- Novartis Investigative Site
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Roma, Itália, 00137
- Novartis Investigative Site
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SI
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Siena, SI, Itália, 53100
- Novartis Investigative Site
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TO
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Torino, TO, Itália, 10126
- Novartis Investigative Site
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Yamagata, Japão, 990-9585
- Novartis Investigative Site
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Hokkaido
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Sapporo-city, Hokkaido, Japão, 060-8648
- Novartis Investigative Site
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Osaka
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Suita-city, Osaka, Japão, 565-0871
- Novartis Investigative Site
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Warszawa, Polônia, 04-730
- Novartis Investigative Site
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Warszawa, Polônia, 01138
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, SW17 0QT
- Novartis Investigative Site
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East Sussex
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Brighton, East Sussex, Reino Unido, BN2 5BE
- Novartis Investigative Site
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Northern Ireland
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Craigavon, Northern Ireland, Reino Unido, BT63 5QQ
- Novartis Investigative Site
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Wales
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Cardiff, Wales, Reino Unido, CF14 4XN
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Masculino ou Feminino 18 anos ou mais
- Diagnóstico clinicamente definitivo do Complexo da Esclerose Tuberosa de acordo com os critérios modificados de Gomez ou LAM esporádico (comprovada por biópsia ou tomografia computadorizada do tórax compatível)
- Diagnóstico clinicamente definitivo de angiomiolipoma renal
- Pelo menos um angiomiolipoma de ≥ 3 cm em seu maior diâmetro usando TC ou RM
- Mulheres com potencial para engravidar devem usar controle de natalidade e ter documentação de teste de gravidez negativo
- Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes locais
Critério de exclusão:
- Ataque cardíaco recente, dor no peito relacionada com o coração ou acidente vascular cerebral
- Função pulmonar gravemente prejudicada
- Sangramento relacionado a angiomiolipoma ou embolização durante 6 meses antes da randomização
- Ascite quilosa clinicamente significativa
- Anormalidade hematológica ou hepática clinicamente significativa
- Disfunção hepática grave
- Disfunção renal grave
- Gravidez ou amamentação
- Infecção atual
- História do transplante de órgãos
- Cirurgia dentro de dois meses antes da inscrição no estudo
- Terapia prévia com um medicamento da mesma classe do Everolimus
- Uso recente de um medicamento experimental
- Diátese hemorrágica ou em uso de medicação antivitamina K oral
- Colesterol alto descontrolado
- diabetes descontrolada
- HIV
- Incapacidade de comparecer às visitas clínicas agendadas
- Pacientes com implantes metálicos, portanto, proibindo avaliações de ressonância magnética
- Angiomiolipoma que requer cirurgia no momento da randomização
- História de malignidade
- Condições médicas graves ou não controladas que possam causar um risco de segurança inaceitável ou comprometer a conformidade com o protocolo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Everolimo
A droga do estudo foi administrada por administração oral contínua diária de dois comprimidos de 5 mg.
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Everolimo é usado em comprimidos de 5 mg, embalados em blister sob folha de alumínio em unidades de dez comprimidos e administrados diariamente.
Dosagem diária de 10 mg durante todo o ensaio.
Outros nomes:
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
O placebo foi administrado por administração oral contínua diária de dois comprimidos de 5 mg.
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O placebo correspondente foi fornecido como um comprimido correspondente e também embalado em blister sob folha de alumínio em unidades de dez.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta do angiomiolipoma de acordo com a revisão radiológica central
Prazo: Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até 5,7 anos
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Resposta ao angiomiolipoma definida como a combinação dos seguintes critérios: redução no volume do angiomiolipoma de ≥ 50% em relação à linha de base, onde o volume do angiomiolipoma foi a soma dos volumes de todas as lesões-alvo identificadas na linha de base e com uma varredura de confirmação realizada aproximadamente 12 semanas depois (sem antes de 8 semanas depois); não foram identificadas novas lesões de angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no maior diâmetro; não houve aumento do volume renal > 20% do nadir. A paciente não apresentou nenhum sangramento relacionado ao angiomiolipoma de grau ≥ 2. Para o grupo de tratamento com everolimus (períodos centrais/de extensão), a linha de base significa o valor mais recente antes ou antes de iniciar o everolimus. |
Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até 5,7 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para Progressão do Angiomiolipoma de acordo com a Revisão Central de Radiologia
Prazo: Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até cerca de 5,7 anos
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O tempo até a progressão do angiomiolipoma (TTAP) é definido como o tempo desde a data da randomização até a data da primeira progressão documentada do angiomiolipoma. A progressão do angiomiolipoma foi definida como um ou mais dos seguintes: Aumento do nadir de ≥ 25% no volume do angiomiolipoma para um valor maior que a linha de base; o aparecimento de um novo angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no maior diâmetro; um aumento do nadir de 20% ou mais no volume de qualquer um dos rins para um valor maior que o valor basal; sangramento relacionado ao angiomiolipoma grau ≥ 2. Para o grupo de tratamento com everolimus (períodos centrais/de extensão), o tempo até a progressão do angiomiolipoma é definido a partir do início do everolimus. A linha de base significa o valor mais recente antes ou antes de iniciar o everolimus. |
Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até cerca de 5,7 anos
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Taxa de resposta de lesão de pele conforme investigador (somente pacientes com pelo menos uma lesão de pele na linha de base)
Prazo: Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até 5,7 anos
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A taxa de resposta a lesões cutâneas no período duplo-cego foi determinada apenas entre pacientes com pelo menos uma lesão cutânea no início do estudo e é a porcentagem desse grupo de pacientes com uma melhor resposta geral a lesões cutâneas na Avaliação Global de Condição Clínica do Médico (PGA ) de resposta clínica completa (CCR) ou resposta parcial (PR).
Uma resposta clínica completa (CCR) requer uma classificação de 0 indicando a ausência de doença (não é necessária confirmação histológica).
Os graus 1, 2 e 3 constituem resposta parcial, indicando melhora de pelo menos 50%, mas menos de 100%.
Para o grupo de tratamento com everolimus (períodos centrais/de extensão), a linha de base significa o valor mais recente antes ou antes de iniciar o everolimus.
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Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até 5,7 anos
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Porcentagem de Participantes com Insuficiência Renal
Prazo: Dia 1 até 28 dias após o fim do tratamento
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A Insuficiência Renal foi medida pela taxa de filtração glomerular que foi calculada usando a fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal.
A porcentagem de participantes com insuficiência renal foi relatada.
Insuficiência renal grave foi definida como TFG <30ml/min/1,73m2.
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Dia 1 até 28 dias após o fim do tratamento
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Alteração da linha de base em moléculas angiogênicas plasmáticas - marcador do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
Prazo: 4 semanas, 12 semanas, 24 semanas, 36 semanas 48 semanas, 60 semanas, 72 semanas
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Amostras de sangue para avaliação de biomarcadores foram coletadas imediatamente antes da administração do estudo.
As amostras durante o tratamento foram comparadas com as amostras da linha de base com a alteração da linha de base.
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4 semanas, 12 semanas, 24 semanas, 36 semanas 48 semanas, 60 semanas, 72 semanas
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Concentrações mínimas de Everolimus (Cmin)
Prazo: Antes da dosagem nas semanas 2, 4, 12, 24, 48
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Valores de Cmin coletados antes da administração da dose no mesmo dia do estudo e 20-28 horas após a dose anterior, em estado estacionário, e o paciente não vomitou dentro de 4 horas após a dose anterior.
As amostras coletadas durante os primeiros 4 dias de dosagem foram excluídas de todas as análises.
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Antes da dosagem nas semanas 2, 4, 12, 24, 48
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Concentrações sanguíneas de everolimus (C2h) 2 horas após a dose
Prazo: 2 horas após a administração da dose nas semanas 2, 4, 12, 24, 48
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Valores de C2h coletados 1-3 horas após a administração da dose no mesmo dia do estudo, em estado estacionário, e o paciente não vomitou entre a administração da dose anterior e a coleta de sangue.
As amostras coletadas durante os primeiros 4 dias de dosagem serão excluídas de todas as análises.
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2 horas após a administração da dose nas semanas 2, 4, 12, 24, 48
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Tempo para Resposta ao Angiomiolipoma - Somente Pacientes com Everolimus Com Resposta ao Angiomiolipoma
Prazo: Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até 5,7 anos
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O tempo até a resposta do angiomiolipoma foi definido como o tempo desde a data da randomização até a data da primeira resposta documentada do angiomiolipoma. Resposta ao angiomiolipoma definida como a combinação dos seguintes critérios: redução no volume do angiomiolipoma de ≥ 50% em relação à linha de base, onde o volume do angiomiolipoma foi a soma dos volumes de todas as lesões-alvo identificadas na linha de base e com uma varredura de confirmação realizada aproximadamente 12 semanas depois (sem antes de 8 semanas depois); não foram identificadas novas lesões de angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no maior diâmetro; nenhum rim aumenta em volume > 20% do nadir; nenhum sangramento relacionado ao angiomiolipoma de grau ≥ 2. Para o grupo de tratamento com everolimus (períodos centrais/de extensão), o tempo de resposta do angiomiolipoma é a partir do início do everolimus. A linha de base na definição de resposta significa o valor mais recente no início ou antes do everolimus. |
Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até 5,7 anos
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Duração da Resposta ao Angiomiolipoma - Somente Pacientes com Everolimus Com Resposta ao Angiomiolipoma
Prazo: Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até cerca de 5,7 anos
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A duração da resposta do angiomiolipoma foi definida como o tempo desde a data da primeira resposta documentada do angiomiolipoma até a data da primeira progressão documentada do angiomiolipoma.
A resposta ao angiomiolipoma foi definida como a combinação dos seguintes critérios: redução no volume do angiomiolipoma de ≥ 50% em relação à linha de base, onde o volume do angiomiolipoma foi a soma dos volumes de todas as lesões-alvo identificadas na linha de base e com uma varredura de confirmação realizada aproximadamente 12 semanas depois ( não antes de 8 semanas depois); não foram identificadas novas lesões de angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no maior diâmetro; não houve aumento do volume renal > 20% do nadir.
A paciente não apresentou nenhum sangramento relacionado ao angiomiolipoma de grau ≥ 2.
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Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até cerca de 5,7 anos
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Duração da Resposta à Lesão Cutânea - Apenas Pacientes com Everolimo com Melhor Resposta Geral à Lesão Cutânea de Resposta Clínica Completa (CCR) ou Resposta Parcial (PR)
Prazo: Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até cerca de 5,7 anos
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A duração da resposta da lesão cutânea é definida como o tempo desde a data da primeira resposta da lesão cutânea até a data da progressão da primeira lesão cutânea, de acordo com o PGA (avaliação global do estado clínico do médico).
Uma progressão é quando a doença é pior do que na avaliação inicial em >=25% ou mais.
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Desde a data de randomização até a primeira data da primeira progressão documentada de LMA, data de medicação anti-LMA adicional (incluindo Everolimo aberto)/cirurgia ou até cerca de 5,7 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, Zonnenberg BA, Frost M, Belousova E, Sauter M, Nonomura N, Brakemeier S, de Vries PJ, Whittemore VH, Chen D, Sahmoud T, Shah G, Lincy J, Lebwohl D, Budde K. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):817-24. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61767-X.
- Bissler JJ, Nonomura N, Budde K, Zonnenberg BA, Fischereder M, Voi M, Louveau AL, Herbst F, Bebin EM, Curatolo P, Zonta A, Belousova E. Angiomyolipoma rebound tumor growth after discontinuation of everolimus in patients with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis. PLoS One. 2018 Sep 7;13(9):e0201005. doi: 10.1371/journal.pone.0201005. eCollection 2018.
- Bissler JJ, Budde K, Sauter M, Franz DN, Zonnenberg BA, Frost MD, Belousova E, Berkowitz N, Ridolfi A, Christopher Kingswood J. Effect of everolimus on renal function in patients with tuberous sclerosis complex: evidence from EXIST-1 and EXIST-2. Nephrol Dial Transplant. 2019 Jun 1;34(6):1000-1008. doi: 10.1093/ndt/gfy132.
- Sparagana S, Franz DN, Krueger DA, Bissler JJ, Berkowitz N, Burock K, Kingswood JC. Pooled analysis of menstrual irregularities from three major clinical studies evaluating everolimus for the treatment of tuberous sclerosis complex. PLoS One. 2017 Oct 12;12(10):e0186235. doi: 10.1371/journal.pone.0186235. eCollection 2017.
- Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, Zonnenberg BA, Frost M, Belousova E, Sauter M, Nonomura N, Brakemeier S, de Vries PJ, Berkowitz N, Miao S, Segal S, Peyrard S, Budde K. Everolimus for renal angiomyolipoma in patients with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis: extension of a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2016 Jan;31(1):111-9. doi: 10.1093/ndt/gfv249. Epub 2015 Jul 8.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de abril de 2009
Conclusão Primária (REAL)
1 de junho de 2011
Conclusão do estudo (REAL)
1 de novembro de 2015
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
10 de novembro de 2008
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
12 de novembro de 2008
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
13 de novembro de 2008
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
17 de fevereiro de 2017
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
3 de janeiro de 2017
Última verificação
1 de janeiro de 2017
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- Angiomiolipoma
- Complexo da Esclerose Tuberosa
- AML
- Everolimo
- rim
- Convulsões
- coração
- olhos
- mTOR
- TSC
- Esclerose tuberosa
- RAD001
- TSC2
- Linfangioleiomiomatose (LAM)
- Afinitor
- pulmões
- SEGA
- Astrocitoma Subependimário de Células Gigantes
- doença pulmonar rara
- Alvo Mamífero da Rapamicina
- Complexo da Esclerose Tuberosa (TSC)
- tumores benignos do cérebro
- skinTSC1
- hamaratina
- tuberina, supressores do crescimento tumoral
- giros
- tubérculos
- Linfangioleiomiomatose Esporádica.
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias de Tecidos Conjuntivos e Moles
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Anomalias congénitas
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Neurodegenerativas
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Síndromes Neoplásicas Hereditárias
- Malformações do Desenvolvimento Cortical, Grupo I
- Malformações do Desenvolvimento Cortical
- Malformações do Sistema Nervoso
- Linfangiomioma
- Tumores de vasos linfáticos
- Neoplasias de Células Epitelioides Perivasculares
- Síndromes Neurocutâneas
- Neoplasias, Tecido Adiposo
- Hamartoma
- Neoplasias Múltiplas Primárias
- Esclerose
- Linfangioleiomiomatose
- Esclerose Tuberosa
- Angiomiolipoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Everolimo
Outros números de identificação do estudo
- CRAD001M2302
- 2008-002113-48 (EUDRACT_NUMBER)
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