Skuteczność i bezpieczeństwo RAD001 u pacjentów w wieku 18 lat i starszych z naczyniakomięśniakotłuszczakiem związanym ze stwardnieniem guzowatym (TSC) lub sporadyczną limfangioleiomiomatozą (LAM) (EXIST-2)

EKSPERYMENTALNY: Ewerolimus

Badany lek podawano codziennie doustnie w sposób ciągły, w postaci dwóch tabletek 5 mg.

Lek: Ewerolimus (RAD001)

Everolimus jest stosowany w tabletkach o mocy 5 mg, pakowanych w blistry pod folią aluminiową w jednostkach po dziesięć tabletek i dawkowanych codziennie. Dawkowanie 10 mg dziennie przez cały okres próbny.

Inne nazwy:

• RAD001

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo

Placebo podawano codziennie doustnie w sposób ciągły, w postaci dwóch tabletek 5 mg.

Lek: Everolimus Placebo

Dopasowane placebo było dostarczane w postaci pasującej tabletki i było również pakowane w blistry pod folią aluminiową w jednostkach po dziesięć.

Wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka według Centralnego Przeglądu Radiologicznego

Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka zdefiniowana jako połączenie następujących kryteriów: zmniejszenie objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej, gdzie objętość naczyniakomięśniakotłuszczaka była sumą objętości wszystkich docelowych zmian stwierdzonych na początku badania i potwierdzającego skanu wykonanego około 12 tygodni później (nie wcześniej niż 8 tygodni później); nie zidentyfikowano nowych zmian angiomyolipoma o długości ≥ 1,0 cm w najdłuższej średnicy; nie było wzrostu objętości nerek > 20% od nadiru. U pacjenta nie występowało krwawienie stopnia ≥ 2 związane z naczyniakomięśniakotłuszczakiem.

W przypadku grupy leczonej ewerolimusem (okresy podstawowe/przedłużone), wartość początkowa oznacza ostatnią wartość w dniu lub przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem.

Czas do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka według Centralnego Przeglądu Radiologicznego

Czas do progresji angiomyolipoma (TTAP) definiuje się jako czas od daty randomizacji do daty pierwszej udokumentowanej progresji angiomyolipoma. Progresja naczyniakomięśniakotłuszczaka została zdefiniowana jako co najmniej jedno z poniższych: zwiększenie objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka od nadiru ≥ 25% do wartości większej niż wyjściowa; pojawienie się nowego naczyniakomięśniakotłuszczaka o najdłuższej średnicy ≥ 1,0 cm; zwiększenie objętości nerki od nadiru o 20% lub więcej do wartości większej niż wyjściowa; stopień krwawienia związanego z naczyniakomięśniakotłuszczakiem ≥ 2.

W przypadku grupy leczonej ewerolimusem (okresy podstawowe/przedłużone) czas do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka jest określany począwszy od rozpoczęcia leczenia ewerolimusem. Wartość wyjściowa oznacza ostatnią wartość w dniu lub przed rozpoczęciem podawania ewerolimusu.

Wskaźnik odpowiedzi na zmiany skórne według badacza (tylko pacjenci z co najmniej jedną zmianą skórną na początku badania)

Wskaźnik odpowiedzi zmian skórnych w okresie podwójnie ślepej próby określono tylko wśród pacjentów z co najmniej jedną zmianą skórną na początku badania i jest to odsetek pacjentów z najlepszą ogólną odpowiedzią zmian skórnych w ogólnej ocenie stanu klinicznego lekarza (PGA ) całkowitej odpowiedzi klinicznej (CCR) lub częściowej odpowiedzi (PR). Pełna odpowiedź kliniczna (CCR) wymaga oceny 0 wskazującej na brak choroby (potwierdzenie histologiczne nie jest wymagane). Stopnie 1, 2 i 3 stanowią częściową odpowiedź, wskazującą na poprawę o co najmniej 50 procent, ale mniej niż 100 procent poprawy. W przypadku grupy leczonej ewerolimusem (okresy podstawowe/przedłużone), wartość początkowa oznacza ostatnią wartość w dniu lub przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem.

Odsetek uczestników z zaburzeniami czynności nerek

Niewydolność nerek mierzono za pomocą współczynnika przesączania kłębuszkowego, który obliczano za pomocą wzoru Modyfikacja diety w chorobie nerek. Odnotowano odsetek uczestników z zaburzeniami czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności nerek zdefiniowano jako GFR <30 ml/min/1,73 m2.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w cząsteczkach angiogennych w osoczu — marker czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)

Próbki krwi do oceny biomarkerów pobrano bezpośrednio przed podaniem badania. Próbki podczas leczenia porównano z próbkami linii podstawowej ze zmianą w stosunku do linii podstawowej.

Minimalne stężenia ewerolimusu (Cmin)

Wartości Cmin zebrano przed podaniem dawki w tym samym dniu badania i 20-28 godzin po poprzedniej dawce, w stanie stacjonarnym, a pacjent nie wymiotował w ciągu 4 godzin od poprzedniej dawki. Próbki pobrane podczas pierwszych 4 dni dawkowania zostały wyłączone ze wszystkich analiz.

Stężenie ewerolimusu we krwi (C2h) po 2 godzinach od podania dawki

Wartości C2h zebrano 1-3 godziny po podaniu dawki w tym samym dniu badania, w stanie stacjonarnym, a pacjent nie wymiotował między przyjęciem poprzedniej dawki a pobraniem krwi. Próbki pobrane w ciągu pierwszych 4 dni dawkowania zostaną wyłączone ze wszystkich analiz.

Czas do odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka — tylko pacjenci z ewerolimusem, u których wystąpiła odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka

Czas do odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka zdefiniowano jako czas od daty randomizacji do daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka. Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka zdefiniowana jako połączenie następujących kryteriów: zmniejszenie objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej, gdzie objętość naczyniakomięśniakotłuszczaka była sumą objętości wszystkich docelowych zmian stwierdzonych na początku badania i potwierdzającego skanu wykonanego około 12 tygodni później (nie wcześniej niż 8 tygodni później); nie zidentyfikowano nowych zmian angiomyolipoma o długości ≥ 1,0 cm w najdłuższej średnicy; żadna nerka nie zwiększa objętości > 20% od nadiru; brak krwawienia związanego z naczyniakomięśniakotłuszczakiem stopnia ≥ 2.

W grupie leczonej ewerolimusem (okresy podstawowe/przedłużone) czas do wystąpienia odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka wynosi od rozpoczęcia leczenia ewerolimusem. Wartość wyjściowa w definicji odpowiedzi oznacza ostatnią wartość w dniu lub przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem.

Czas trwania odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka — tylko pacjenci z ewerolimusem, u których wystąpiła odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka

Czas trwania odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka zdefiniowano jako czas od daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka do daty pierwszej udokumentowanej progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka. Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka zdefiniowano jako połączenie następujących kryteriów: zmniejszenie objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej, gdzie objętość naczyniakomięśniakotłuszczaka była sumą objętości wszystkich docelowych zmian zidentyfikowanych na początku badania oraz badania potwierdzającego wykonanego około 12 tygodni później ( nie wcześniej niż 8 tygodni później); nie zidentyfikowano nowych zmian angiomyolipoma o długości ≥ 1,0 cm w najdłuższej średnicy; nie było wzrostu objętości nerek > 20% od nadiru. U pacjenta nie występowało krwawienie stopnia ≥ 2 związane z naczyniakomięśniakotłuszczakiem.

Czas trwania odpowiedzi na zmiany skórne — tylko pacjenci otrzymujący ewerolimus z najlepszą ogólną odpowiedzią na zmiany skórne w postaci całkowitej odpowiedzi klinicznej (CCR) lub częściowej odpowiedzi (PR)

Czas trwania odpowiedzi zmiany skórnej definiuje się jako czas od daty wystąpienia pierwszej odpowiedzi zmiany skórnej do daty progresji pierwszej zmiany skórnej, zgodnie z PGA (globalna ocena stanu klinicznego lekarza). Progresja jest wtedy, gdy choroba jest gorsza niż w ocenie wyjściowej o >=25% lub więcej.