Efficacia e sicurezza di RAD001 in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con angiomiolipoma associato a complesso di sclerosi tuberosa (TSC) o linfangioleiomiomatosi sporadica (LAM) (EXIST-2)

SPERIMENTALE: Everolimo

Il farmaco in studio è stato somministrato mediante somministrazione giornaliera orale continua di due compresse da 5 mg.

Droga: Everolimo (RAD001)

Everolimus è utilizzato in compresse da 5 mg, confezionate in blister sotto un foglio di alluminio in unità da dieci compresse e dosate su base giornaliera. Dosaggio giornaliero di 10 mg per tutto il periodo di prova.

Altri nomi:

• RAD001

PLACEBO_COMPARATORE: Placebo

Il placebo è stato somministrato mediante somministrazione giornaliera orale continua di due compresse da 5 mg.

Droga: Everolimus Placebo

Il placebo corrispondente è stato fornito come compressa corrispondente ed è stato anche confezionato in blister sotto un foglio di alluminio in unità da dieci.

Tasso di risposta dell'angiomiolipoma secondo la revisione della radiologia centrale

Risposta dell'angiomiolipoma definita come la combinazione dei seguenti criteri: riduzione del volume dell'angiomiolipoma ≥ 50% rispetto al basale, dove il volume dell'angiomiolipoma era la somma dei volumi di tutte le lesioni bersaglio identificate al basale e con una scansione di conferma eseguita circa 12 settimane dopo (nessuna prima di 8 settimane dopo); non sono state identificate nuove lesioni di angiomiolipoma ≥ 1,0 cm di diametro maggiore; non ci sono stati aumenti di volume dei reni > 20% rispetto al nadir. Il paziente non presentava sanguinamento correlato all'angiomiolipoma di grado ≥ 2.

Per il gruppo di trattamento con everolimus (periodi di base/estensione), il valore basale indica l'ultimo valore al momento o prima dell'inizio di everolimus.

Tempo di progressione dell'angiomiolipoma secondo la revisione della radiologia centrale

Il tempo alla progressione dell'angiomiolipoma (TTAP) è definito come il tempo dalla data di randomizzazione alla data della prima progressione documentata dell'angiomiolipoma. La progressione dell'angiomiolipoma è stata definita come uno o più dei seguenti: aumento dal nadir ≥ 25% del volume dell'angiomiolipoma a un valore superiore al basale; la comparsa di un nuovo angiomiolipoma ≥ 1,0 cm di diametro maggiore; un aumento dal nadir del 20% o più nel volume di uno dei due reni a un valore superiore al basale; Grado di sanguinamento correlato all'angiomiolipoma ≥ 2.

Per il gruppo di trattamento con everolimus (periodi di base/estensione), il tempo alla progressione dell'angiomiolipoma è definito a partire dall'inizio di everolimus. La linea di base indica l'ultimo valore all'inizio o prima dell'inizio di everolimus.

Tasso di risposta della lesione cutanea secondo lo sperimentatore (solo pazienti con almeno una lesione cutanea al basale)

Il tasso di risposta della lesione cutanea nel periodo in doppio cieco è stato determinato solo tra i pazienti con almeno una lesione cutanea al basale ed è la percentuale di questo gruppo di pazienti con una migliore risposta complessiva della lesione cutanea secondo il Physician's Global Assessment of Clinical Condition (PGA) ) di risposta clinica completa (CCR) o di risposta parziale (PR). Una risposta clinica completa (CCR) richiede una classificazione di 0 che indica l'assenza di malattia (non è richiesta la conferma istologica). I gradi 1, 2 e 3 costituiscono una risposta parziale, indicando un miglioramento di almeno il 50%, ma inferiore al 100%. Per il gruppo di trattamento con everolimus (periodi di base/estensione), il valore basale indica l'ultimo valore al momento o prima dell'inizio di everolimus.

Percentuale di partecipanti con compromissione renale

La compromissione renale è stata misurata mediante la velocità di filtrazione glomerulare calcolata utilizzando la formula Modifica della dieta nella malattia renale. È stata riportata la percentuale di partecipanti con compromissione renale. La compromissione renale grave è stata definita come GFR <30 ml/min/1,73 m2.

Variazione rispetto al basale delle molecole angiogeniche plasmatiche - Marcatore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)

I campioni di sangue per la valutazione dei biomarcatori sono stati raccolti immediatamente prima della somministrazione dello studio. I campioni in trattamento sono stati confrontati con i campioni al basale con la variazione rispetto al basale.

Concentrazioni minime di Everolimus (Cmin)

Valori di Cmin raccolti prima della somministrazione della dose nello stesso giorno dello studio e 20-28 ore dopo la dose precedente, allo stato stazionario, e il paziente non ha vomitato entro 4 ore dalla dose precedente. I campioni raccolti durante i primi 4 giorni di somministrazione sono stati esclusi da tutte le analisi.

Concentrazioni ematiche di everolimus (C2h) a 2 ore post-dose

I valori di C2h sono stati raccolti 1-3 ore dopo la somministrazione della dose nello stesso giorno dello studio, allo stato stazionario, e il paziente non ha vomitato tra l'assunzione della dose precedente e il prelievo del sangue. I campioni raccolti durante i primi 4 giorni di somministrazione saranno esclusi da tutte le analisi.

Tempo di risposta all'angiomiolipoma - Solo pazienti con Everolimus con risposta all'angiomiolipoma

Il tempo alla risposta dell'angiomiolipoma è stato definito come il tempo dalla data di randomizzazione fino alla data della prima risposta documentata dell'angiomiolipoma. Risposta dell'angiomiolipoma definita come la combinazione dei seguenti criteri: riduzione del volume dell'angiomiolipoma ≥ 50% rispetto al basale, dove il volume dell'angiomiolipoma era la somma dei volumi di tutte le lesioni bersaglio identificate al basale e con una scansione di conferma eseguita circa 12 settimane dopo (nessuna prima di 8 settimane dopo); non sono state identificate nuove lesioni di angiomiolipoma ≥ 1,0 cm di diametro maggiore; nessun aumento di volume renale > 20% dal nadir; nessun sanguinamento correlato all'angiomiolipoma di grado ≥ 2.

Per il gruppo di trattamento con everolimus (periodi di base/estensione), il tempo alla risposta dell'angiomiolipoma è dall'inizio di everolimus. La linea di base nella definizione della risposta indica l'ultimo valore al momento o prima dell'avvio di everolimus.

Durata della risposta dell'angiomiolipoma - Solo pazienti con Everolimus con risposta dell'angiomiolipoma

La durata della risposta dell'angiomiolipoma è stata definita come il tempo dalla data della prima risposta documentata dell'angiomiolipoma fino alla data della prima progressione documentata dell'angiomiolipoma. La risposta dell'angiomiolipoma è stata definita come la combinazione dei seguenti criteri: riduzione del volume dell'angiomiolipoma ≥ 50% rispetto al basale, dove il volume dell'angiomiolipoma era la somma dei volumi di tutte le lesioni bersaglio identificate al basale e con una scansione di conferma eseguita circa 12 settimane dopo ( non prima di 8 settimane dopo); non sono state identificate nuove lesioni di angiomiolipoma ≥ 1,0 cm di diametro maggiore; non ci sono stati aumenti di volume dei reni > 20% rispetto al nadir. Il paziente non presentava sanguinamento correlato all'angiomiolipoma di grado ≥ 2.

Durata della risposta della lesione cutanea - Solo pazienti con Everolimus con la migliore risposta complessiva della lesione cutanea di risposta clinica completa (CCR) o risposta parziale (PR)

La durata della risposta della lesione cutanea è definita come il tempo dalla data della prima risposta della lesione cutanea fino alla data della prima progressione della lesione cutanea, secondo il PGA (valutazione globale delle condizioni cliniche del medico). Una progressione è quando la malattia è peggiore rispetto alla valutazione basale di >=25% o più.