Wirksamkeit und Sicherheit von RAD001 bei Patienten ab 18 Jahren mit Angiomyolipom in Verbindung mit entweder Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose (LAM) (EXIST-2)

EXPERIMENTAL: Everolimus

Das Studienmedikament wurde durch kontinuierliche orale tägliche Dosierung von zwei 5-mg-Tabletten verabreicht.

Arzneimittel: Everolimus (RAD001)

Everolimus wird in Tabletten mit einer Stärke von 5 mg angewendet, die in Blisterpackungen unter Aluminiumfolie in Einheiten von zehn Tabletten verpackt sind und täglich dosiert werden. 10 mg tägliche Dosierung während der gesamten Studie.

Andere Namen:

• RAD001

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo

Placebo wurde durch kontinuierliche orale tägliche Gabe von zwei 5-mg-Tabletten verabreicht.

Arzneimittel: Everolimus-Placebo

Das passende Placebo wurde als passende Tablette bereitgestellt und war ebenfalls in Zehnereinheiten unter Aluminiumfolie blisterverpackt.

Angiomyolipom-Ansprechrate gemäß Central Radiology Review

Angiomyolipom-Ansprechen definiert als die Kombination der folgenden Kriterien: Verringerung des Angiomyolipom-Volumens um ≥ 50 % im Vergleich zum Ausgangswert, wobei das Angiomyolipom-Volumen die Summe der Volumina aller Zielläsionen war, die zu Studienbeginn identifiziert wurden, und mit einem etwa 12 Wochen später durchgeführten Bestätigungsscan (Nr früher als 8 Wochen später); es wurden keine neuen Angiomyolipom-Läsionen mit einem längsten Durchmesser von ≥ 1,0 cm identifiziert; es gab keine Nierenvolumenzunahmen > 20 % vom Nadir. Der Patient hatte keine Angiomyolipom-bedingte Blutung ≥ Grad 2.

Für die Behandlungsgruppe mit Everolimus (Kern-/Verlängerungsperioden) bedeutet der Ausgangswert den letzten Wert bei oder vor Beginn der Behandlung mit Everolimus.

Zeit bis zur Progression des Angiomyolipoms gemäß der Überprüfung der zentralen Radiologie

Die Zeit bis zur Angiomyolipom-Progression (TTAP) ist definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Angiomyolipom-Progression. Die Progression des Angiomyolipoms wurde als eine oder mehrere der folgenden Ursachen definiert: Anstieg des Angiomyolipomvolumens vom Nadir von ≥ 25 % auf einen Wert über dem Ausgangswert; das Auftreten eines neuen Angiomyolipoms ≥ 1,0 cm im längsten Durchmesser; eine Zunahme des Volumens einer Niere vom Nadir von 20 % oder mehr auf einen Wert über dem Ausgangswert; Angiomyolipom-bedingte Blutungen Grad ≥ 2.

Für die Everolimus-Behandlungsgruppe (Kern-/Verlängerungsperioden) wird die Zeit bis zum Fortschreiten des Angiomyolipoms ab Beginn der Everolimus-Behandlung definiert. Der Ausgangswert ist der letzte Wert bei oder vor Beginn der Einnahme von Everolimus.

Ansprechrate auf Hautläsionen laut Untersucher (nur Patienten mit mindestens einer Hautläsion zu Studienbeginn)

Die Ansprechrate auf Hautläsionen in der doppelblinden Phase wurde nur bei Patienten mit mindestens einer Hautläsion zu Studienbeginn bestimmt und ist der Prozentsatz dieser Patientengruppe mit der besten Gesamtreaktion auf Hautläsionen gemäß dem Physician's Global Assessment of Clinical Condition (PGA ) entweder vollständiges klinisches Ansprechen (CCR) oder partielles Ansprechen (PR). Ein vollständiges klinisches Ansprechen (CCR) erfordert eine Einstufung von 0, die das Fehlen einer Erkrankung anzeigt (eine histologische Bestätigung ist nicht erforderlich). Die Grade 1, 2 und 3 stellen ein partielles Ansprechen dar, was eine Verbesserung von mindestens 50 Prozent, aber weniger als 100 Prozent Verbesserung anzeigt. Für die Behandlungsgruppe mit Everolimus (Kern-/Verlängerungsperioden) bedeutet der Ausgangswert den letzten Wert bei oder vor Beginn der Behandlung mit Everolimus.

Prozentsatz der Teilnehmer mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Niereninsuffizienz wurde anhand der glomerulären Filtrationsrate gemessen, die unter Verwendung der Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ berechnet wurde. Der Prozentsatz der Teilnehmer mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde angegeben. Eine schwere Nierenfunktionsstörung wurde als eine GFR von < 30 ml/min/1,73 m2 definiert.

Veränderung der angiogenen Moleküle im Plasma gegenüber dem Ausgangswert – Marker des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF).

Blutproben für die Biomarker-Beurteilung wurden unmittelbar vor der Verabreichung der Studie entnommen. Proben während der Behandlung wurden mit Basislinienproben mit der Änderung gegenüber der Basislinie verglichen.

Talkonzentrationen von Everolimus (Cmin)

Cmin-Werte, die vor der Dosisverabreichung am selben Studientag und 20 bis 28 Stunden nach der vorherigen Dosis im Steady State erhoben wurden, und der Patient erbrach nicht innerhalb von 4 Stunden nach der vorherigen Dosis. Proben, die während der ersten 4 Tage der Dosierung gesammelt wurden, wurden von allen Analysen ausgeschlossen.

Everolimus-Blutkonzentrationen (C2h) 2 Stunden nach der Einnahme

Die C2h-Werte wurden 1–3 Stunden nach der Dosisverabreichung am selben Studientag im Steady State erfasst, und der Patient erbrach sich zwischen der Einnahme der vorherigen Dosis und der Blutentnahme nicht. Proben, die während der ersten 4 Tage der Verabreichung entnommen wurden, werden von allen Analysen ausgeschlossen.

Zeit bis zum Angiomyolipom-Ansprechen – Nur Everolimus-Patienten mit Angiomyolipom-Ansprechen

Die Zeit bis zum Angiomyolipom-Ansprechen wurde als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten dokumentierten Angiomyolipom-Ansprechens definiert. Angiomyolipom-Ansprechen definiert als die Kombination der folgenden Kriterien: Verringerung des Angiomyolipom-Volumens um ≥ 50 % im Vergleich zum Ausgangswert, wobei das Angiomyolipom-Volumen die Summe der Volumina aller Zielläsionen war, die zu Studienbeginn identifiziert wurden, und mit einem etwa 12 Wochen später durchgeführten Bestätigungsscan (Nr früher als 8 Wochen später); es wurden keine neuen Angiomyolipom-Läsionen mit einem längsten Durchmesser von ≥ 1,0 cm identifiziert; keine Niere Volumenzunahme > 20 % vom Nadir; keine Angiomyolipom-bedingte Blutung ≥ Grad 2.

Für die Everolimus-Behandlungsgruppe (Kern-/Verlängerungsperioden) beginnt die Zeit bis zum Angiomyolipom-Ansprechen mit Beginn der Everolimus-Behandlung. Die Baseline in der Definition des Ansprechens bedeutet den letzten Wert bei oder vor Beginn von Everolimus.

Dauer des Angiomyolipom-Ansprechens – Nur Everolimus-Patienten mit Angiomyolipom-Ansprechen

Die Dauer des Angiomyolipom-Ansprechens wurde als die Zeit vom Datum des ersten dokumentierten Angiomyolipom-Ansprechens bis zum Datum der ersten dokumentierten Angiomyolipom-Progression definiert. Das Angiomyolipom-Ansprechen war definiert als die Kombination der folgenden Kriterien: Reduktion des Angiomyolipom-Volumens um ≥ 50 % im Vergleich zum Ausgangswert, wobei das Angiomyolipom-Volumen die Summe der Volumina aller Zielläsionen war, die zu Studienbeginn identifiziert wurden, und mit einem etwa 12 Wochen später durchgeführten Bestätigungsscan ( frühestens 8 Wochen später); es wurden keine neuen Angiomyolipom-Läsionen mit einem längsten Durchmesser von ≥ 1,0 cm identifiziert; es gab keine Nierenvolumenzunahmen > 20 % vom Nadir. Der Patient hatte keine Angiomyolipom-bedingte Blutung ≥ Grad 2.

Dauer des Ansprechens auf Hautläsionen – Nur Everolimus-Patienten mit dem besten Gesamtansprechen auf Hautläsionen mit vollständigem klinischem Ansprechen (CCR) oder partiellem Ansprechen (PR)

Die Dauer des Ansprechens auf Hautläsionen ist definiert als die Zeit vom Datum des ersten Ansprechens der Hautläsion bis zum Datum der ersten Progression der Hautläsion gemäß PGA (Physician's Global Assessment of Clinical Condition). Eine Progression liegt vor, wenn die Erkrankung um >=25 % oder mehr schlimmer ist als bei der Ausgangsbewertung.