Účinnost a bezpečnost RAD001 u pacientů ve věku 18 a více let s angiomyolipomem spojeným buď s komplexem tuberózní sklerózy (TSC) nebo sporadickou lymfangoleiomyomatózou (LAM) (EXIST-2)

EXPERIMENTÁLNÍ: Everolimus

Studovaný lék byl podáván kontinuálním perorálním denním dávkováním dvou 5 mg tablet.

Lék: Everolimus (RAD001)

Everolimus se používá v tabletách o síle 5 mg, balených v blistrech pod hliníkovou fólií v jednotkách po deseti tabletách a dávkování na denní bázi. 10 mg denně po celou dobu studie.

Ostatní jména:

• RAD001

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo

Placebo bylo podáváno kontinuální perorální denní dávkou dvou 5 mg tablet.

Lék: Everolimus Placebo

Odpovídající placebo bylo poskytnuto jako odpovídající tableta a bylo také baleno v blistrech pod hliníkovou fólií v jednotkách po deseti.

Míra odezvy na angiomyolipom podle centrální radiologické revize

Angiomyolipomová odpověď definovaná jako kombinace následujících kritérií: snížení objemu angiomyolipomu o ≥ 50 % vzhledem k výchozí hodnotě, kde objem angiomyolipomu byl součtem objemů všech cílových lézí identifikovaných na začátku a s potvrzujícím skenem provedeným přibližně o 12 týdnů později (ne dříve než o 8 týdnů později); nebyly identifikovány žádné nové angiomyolipomové léze ≥ 1,0 cm v nejdelším průměru; nedošlo k žádnému zvýšení objemu ledvin > 20 % od nejnižší hodnoty. Pacient neměl žádné krvácení související s angiomyolipomem ≥ 2. stupně.

Pro léčebnou skupinu everolimus (období základní/prodlužovací) znamená výchozí hodnota poslední hodnotu při zahájení nebo před zahájením léčby everolimem.

Čas do progrese angiomyolipomu podle centrální radiologické revize

Čas do progrese angiomyolipomu (TTAP) je definován jako čas od data randomizace do data první dokumentované progrese angiomyolipomu. Progrese angiomyolipomu byla definována jako jedno nebo více z následujících: Zvýšení objemu angiomyolipomu z nejnižší hodnoty ≥ 25 % na hodnotu vyšší než výchozí; objevení se nového angiomyolipomu ≥ 1,0 cm v nejdelším průměru; zvýšení objemu jedné ledviny z nejnižší hodnoty o 20 % nebo více na hodnotu vyšší než výchozí hodnota; stupeň krvácení v souvislosti s angiomyolipomem ≥ 2.

Pro skupinu léčenou everolimem (období základní/prodlužovací) je doba do progrese angiomyolipomu definována od začátku podávání everolimu. Výchozí hodnota znamená poslední hodnotu na začátku nebo před zahájením everolimu.

Míra odezvy kožních lézí podle zkoušejícího (pouze pacienti s alespoň jednou kožní lézí na začátku)

Míra odezvy kožních lézí ve dvojitě zaslepeném období byla stanovena pouze u pacientů s alespoň jednou kožní lézí na začátku studie a je to procento této skupiny pacientů s nejlepší celkovou odpovědí kožních lézí podle Globálního hodnocení klinického stavu (Physician's Global Assessment of Clinical Condition, PGA) ) buď kompletní klinické odpovědi (CCR) nebo částečné odpovědi (PR). Kompletní klinická odpověď (CCR) vyžaduje hodnocení 0, což znamená nepřítomnost onemocnění (histologické potvrzení není vyžadováno). Stupně 1, 2 a 3 představují částečnou odezvu, což znamená zlepšení alespoň o 50 procent, ale méně než o 100 procent. Pro léčebnou skupinu everolimus (období základní/prodlužovací) znamená výchozí hodnota poslední hodnotu při zahájení nebo před zahájením léčby everolimem.

Procento účastníků s poruchou funkce ledvin

Renální poškození bylo měřeno rychlostí glomerulární filtrace, která byla vypočtena za použití vzorce Modification of Diet in Renal Disease. Bylo hlášeno procento účastníků s poruchou funkce ledvin. Těžké poškození ledvin bylo definováno jako GFR <30 ml/min/1,73 m2.

Změna od výchozí hodnoty v plazmatických angiogenních molekulách – marker vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF)

Vzorky krve pro hodnocení biomarkerů byly odebrány bezprostředně před podáním studie. Vzorky po léčbě byly porovnány se základními vzorky se změnou od výchozí hodnoty.

Údolní koncentrace everolimu (Cmin)

Hodnoty Cmin shromážděné před podáním dávky ve stejný den studie a 20-28 hodin po předchozí dávce, v ustáleném stavu a pacient nezvracel do 4 hodin po předchozí dávce. Vzorky odebrané během prvních 4 dnů dávkování byly vyloučeny ze všech analýz.

Koncentrace everolimu v krvi (C2h) 2 hodiny po dávce

Hodnoty C2h byly shromážděny 1-3 hodiny po podání dávky ve stejný den studie, v ustáleném stavu a pacient nezvracel mezi užitím předchozí dávky a odběrem krve. Vzorky odebrané během prvních 4 dnů dávkování budou vyloučeny ze všech analýz.

Doba do odpovědi na angiomyolipom – pouze pacienti s everolimem s odpovědí na angiomyolipom

Čas do odpovědi angiomyolipomu byl definován jako čas od data randomizace do data první dokumentované odpovědi na angiomyolipom. Angiomyolipomová odpověď definovaná jako kombinace následujících kritérií: snížení objemu angiomyolipomu o ≥ 50 % vzhledem k výchozí hodnotě, kde objem angiomyolipomu byl součtem objemů všech cílových lézí identifikovaných na začátku a s potvrzujícím skenem provedeným přibližně o 12 týdnů později (ne dříve než o 8 týdnů později); nebyly identifikovány žádné nové angiomyolipomové léze ≥ 1,0 cm v nejdelším průměru; žádné zvětšení objemu ledvin > 20 % od nejnižší hodnoty; žádné krvácení v souvislosti s angiomyolipomem ≥ 2. stupně.

U skupiny léčené everolimem (období základní/prodlužovací fáze) je doba do odpovědi angiomyolipomu od začátku podávání everolimu. Výchozí hodnota v definici odpovědi znamená poslední hodnotu při zahájení nebo před zahájením everolimu.

Doba trvání odpovědi na angiomyolipom – pouze pacienti s everolimem s odpovědí na angiomyolipom

Doba trvání angiomyolipomové odpovědi byla definována jako doba od data první dokumentované angiomyolipomové odpovědi do data první dokumentované progrese angiomyolipomu. Angiomyolipomová odpověď byla definována jako kombinace následujících kritérií: snížení objemu angiomyolipomu o ≥ 50 % vzhledem k výchozí hodnotě, kde objem angiomyolipomu byl součtem objemů všech cílových lézí identifikovaných na začátku a s potvrzujícím skenem provedeným přibližně o 12 týdnů později ( ne dříve než za 8 týdnů); nebyly identifikovány žádné nové angiomyolipomové léze ≥ 1,0 cm v nejdelším průměru; nedošlo k žádnému zvýšení objemu ledvin > 20 % od nejnižší hodnoty. Pacient neměl žádné krvácení související s angiomyolipomem ≥ 2. stupně.

Doba trvání odpovědi na kožní léze – pouze pacienti s everolimem s nejlepší celkovou odpovědí na kožní léze s kompletní klinickou odpovědí (CCR) nebo částečnou odpovědí (PR)

Doba trvání reakce kožních lézí je definována jako doba od data první reakce kožní léze do data progrese první kožní léze podle PGA (globální hodnocení klinického stavu lékařem). Progrese je, když je onemocnění horší než při výchozím hodnocení o >=25 % nebo více.