Efficacité et innocuité de RAD001 chez les patients âgés de 18 ans et plus atteints d'angiomyolipome associé au complexe de sclérose tubéreuse (TSC) ou à la lymphangioléiomyomatose sporadique (LAM) (EXIST-2)

EXPÉRIMENTAL: Évérolimus

Le médicament à l'étude a été administré par voie orale quotidienne continue de deux comprimés de 5 mg.

Médicament: Évérolimus (RAD001)

L'évérolimus est utilisé sous forme de comprimés dosés à 5 mg, emballés sous blister sous une feuille d'aluminium par unités de dix comprimés et administrés quotidiennement. Dosage quotidien de 10 mg tout au long de l'essai.

Autres noms:

• RAD001

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo

Le placebo a été administré par voie orale continue quotidienne de deux comprimés de 5 mg.

Médicament: Placebo évérolimus

Le placebo correspondant a été fourni sous forme de comprimé correspondant et a également été emballé sous blister sous une feuille d'aluminium par unités de dix.

Taux de réponse à l'angiomyolipome selon l'examen central de radiologie

Réponse de l'angiomyolipome définie comme la combinaison des critères suivants : réduction du volume de l'angiomyolipome ≥ 50 % par rapport à l'état initial, où le volume de l'angiomyolipome était la somme des volumes de toutes les lésions cibles identifiées à l'état initial, et avec une analyse de confirmation effectuée environ 12 semaines plus tard (aucune moins de 8 semaines plus tard); aucune nouvelle lésion d'angiomyolipome ≥ 1,0 cm de diamètre le plus long n'a été identifiée ; il n'y a pas eu d'augmentation du volume des reins > 20 % à partir du nadir. Le patient n'a présenté aucun saignement lié à un angiomyolipome de grade ≥ 2.

Pour le groupe de traitement évérolimus (périodes de base/d'extension), la ligne de base signifie la dernière valeur au moment ou avant le début de l'évérolimus.

Temps jusqu'à la progression de l'angiomyolipome selon l'examen central de radiologie

Le délai jusqu'à la progression de l'angiomyolipome (TTAP) est défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression documentée de l'angiomyolipome. La progression de l'angiomyolipome a été définie comme un ou plusieurs des éléments suivants : augmentation du nadir ≥ 25 % du volume de l'angiomyolipome à une valeur supérieure à la valeur initiale ; l'apparition d'un nouvel angiomyolipome ≥ 1,0 cm de diamètre le plus long ; une augmentation du nadir de 20 % ou plus du volume de l'un ou l'autre des reins à une valeur supérieure à la ligne de base ; grade de saignement lié à l'angiomyolipome ≥ 2.

Pour le groupe de traitement par évérolimus (périodes de base/d'extension), le délai jusqu'à la progression de l'angiomyolipome est défini à partir du début de l'évérolimus. La ligne de base signifie la dernière valeur au moment ou avant le début de l'évérolimus.

Taux de réponse des lésions cutanées selon l'investigateur (uniquement les patients présentant au moins une lésion cutanée au départ)

Le taux de réponse des lésions cutanées au cours de la période en double aveugle a été déterminé uniquement parmi les patients présentant au moins une lésion cutanée au départ, et correspond au pourcentage de ce groupe de patients présentant une meilleure réponse globale des lésions cutanées sur l'évaluation globale de l'état clinique par le médecin (PGA ) de réponse clinique complète (RCC) ou de réponse partielle (RP). Une réponse clinique complète (RCC) nécessite une cotation de 0 indiquant l'absence de maladie (la confirmation histologique n'est pas requise). Les grades 1, 2 et 3 constituent une réponse partielle, indiquant une amélioration d'au moins 50 %, mais inférieure à 100 %. Pour le groupe de traitement évérolimus (périodes de base/d'extension), la ligne de base signifie la dernière valeur au moment ou avant le début de l'évérolimus.

Pourcentage de participants atteints d'insuffisance rénale

L'insuffisance rénale a été mesurée par le taux de filtration glomérulaire qui a été calculé à l'aide de la formule de modification du régime alimentaire dans les maladies rénales. Le pourcentage de participants souffrant d'insuffisance rénale a été signalé. L'insuffisance rénale sévère était définie par un DFG <30 ml/min/1,73 m2.

Changement par rapport à la ligne de base des molécules angiogéniques plasmatiques - Marqueur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)

Des échantillons de sang pour l'évaluation des biomarqueurs ont été prélevés immédiatement avant l'administration de l'étude. Les échantillons sous traitement ont été comparés aux échantillons de base avec le changement par rapport à la ligne de base.

Concentrations minimales d'évérolimus (Cmin)

Valeurs de Cmin recueillies avant l'administration de la dose le même jour d'étude et 20 à 28 heures après la dose précédente, à l'état d'équilibre, et le patient n'a pas vomi dans les 4 heures suivant la dose précédente. Les échantillons prélevés au cours des 4 premiers jours de dosage ont été exclus de toutes les analyses.

Concentrations sanguines d'évérolimus (C2h) 2 heures après l'administration

Les valeurs de C2h ont été recueillies 1 à 3 heures après l'administration de la dose le même jour d'étude, à l'état d'équilibre, et le patient n'a pas vomi entre la prise de la dose précédente et le prélèvement sanguin. Les échantillons prélevés au cours des 4 premiers jours de dosage seront exclus de toutes les analyses.

Délai de réponse à l'angiomyolipome - Seuls les patients atteints d'évérolimus ayant une réponse à l'angiomyolipome

Le délai de réponse à l'angiomyolipome a été défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première réponse documentée à l'angiomyolipome. Réponse de l'angiomyolipome définie comme la combinaison des critères suivants : réduction du volume de l'angiomyolipome ≥ 50 % par rapport à l'état initial, où le volume de l'angiomyolipome était la somme des volumes de toutes les lésions cibles identifiées à l'état initial, et avec une analyse de confirmation effectuée environ 12 semaines plus tard (aucune moins de 8 semaines plus tard); aucune nouvelle lésion d'angiomyolipome ≥ 1,0 cm de diamètre le plus long n'a été identifiée ; aucun rein n'augmente de volume > 20 % à partir du nadir ; aucun saignement lié à un angiomyolipome de grade ≥ 2.

Pour le groupe de traitement par évérolimus (périodes de base/d'extension), le délai de réponse de l'angiomyolipome est à partir du début de l'évérolimus. La ligne de base dans la définition de la réponse signifie la dernière valeur au moment ou avant le début de l'évérolimus.

Durée de la réponse à l'angiomyolipome - uniquement les patients atteints d'évérolimus avec une réponse à l'angiomyolipome

La durée de la réponse de l'angiomyolipome a été définie comme le temps écoulé entre la date de la première réponse documentée de l'angiomyolipome et la date de la première progression documentée de l'angiomyolipome. La réponse de l'angiomyolipome a été définie comme la combinaison des critères suivants : réduction du volume de l'angiomyolipome ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale, où le volume de l'angiomyolipome était la somme des volumes de toutes les lésions cibles identifiées au départ, et avec une analyse de confirmation effectuée environ 12 semaines plus tard ( au plus tôt 8 semaines plus tard); aucune nouvelle lésion d'angiomyolipome ≥ 1,0 cm de diamètre le plus long n'a été identifiée ; il n'y a pas eu d'augmentation du volume des reins > 20 % à partir du nadir. Le patient n'a présenté aucun saignement lié à un angiomyolipome de grade ≥ 2.

Durée de la réponse de la lésion cutanée - Seuls les patients évérolimus présentant la meilleure réponse globale de la lésion cutanée de réponse clinique complète (RCC) ou de réponse partielle (RP)

La durée de la réponse de la lésion cutanée est définie comme le temps écoulé entre la date de la première réponse de la lésion cutanée et la date de la première progression de la lésion cutanée, selon le PGA (évaluation globale de l'état clinique par le médecin). Une progression est lorsque la maladie est pire que lors de l'évaluation de base de> = 25% ou plus.