RAD001:n teho ja turvallisuus 18-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, joilla on angiomyolipooma, joka liittyy joko tuberkuloosiskleroosikompleksiin (TSC) tai satunnaiseen lymfangioleiomyomatoosiin (LAM) (EXIST-2)

KOKEELLISTA: Everolimus

Tutkimuslääkettä annettiin jatkuvana suun kautta päivittäin kahdella 5 mg:n tabletilla.

Lääke: Everolimuusi (RAD001)

Everolimuusia käytetään 5 mg:n vahvuisina tabletteina, jotka on pakattu läpipainopakkauksiin alumiinifolion alle kymmenen tabletin yksiköissä ja annosteltu päivittäin. 10 mg päivittäinen annos koko kokeen ajan.

Muut nimet:

• RAD001

PLACEBO_COMPARATOR: Plasebo

Plaseboa annettiin jatkuvana suun kautta vuorokaudessa kahdella 5 mg:n tabletilla.

Lääke: Everolimus Placebo

Vastaava lumelääke toimitettiin yhteensopivana tablettina, ja se oli myös pakattu läpipainopakkaukseen alumiinifolion alle kymmenen yksikkönä.

Angiomyolipooman vasteprosentti keskusradiologian katsauksen mukaan

Angiomyolipoomavaste määritellään seuraavien kriteerien yhdistelmänä: angiomyolipooman tilavuuden väheneminen ≥ 50 % verrattuna lähtötilanteeseen, jossa angiomyolipooman tilavuus oli kaikkien lähtötilanteessa tunnistettujen kohdeleesioiden tilavuuksien summa, ja varmistusskannaus tehtiin noin 12 viikkoa myöhemmin (ei aikaisemmin kuin 8 viikkoa myöhemmin); uusia angiomyolipomaleesioita, joiden halkaisija oli ≥ 1,0 cm, ei tunnistettu; munuaisten tilavuus ei lisääntynyt > 20 % alimmasta arvosta. Potilaalla ei ollut angiomyolipoomaan liittyvää ≥ asteen 2 verenvuotoa.

Everolimuusihoitoryhmässä (ydin/pidennysjaksot) lähtötaso tarkoittaa viimeisintä arvoa everolimuusin aloittamisen yhteydessä tai ennen sitä.

Aika angiomyolipooman etenemiseen keskusradiologian katsauksen mukaan

Aika angiomyolipooman etenemiseen (TTAP) määritellään ajaksi satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun angiomyolipooman etenemiseen. Angiomyolipooman eteneminen määriteltiin yhdeksi tai useammaksi seuraavista: Angiomyolipooman tilavuuden nousu ≥ 25 %:n alimmasta arvosta lähtötasoa suurempaan arvoon; uuden angiomyolipooman ilmaantuminen, jonka halkaisija on ≥ 1,0 cm; jommankumman munuaisen tilavuuden nousu 20 %:n tai suuremmasta alimmasta arvosta lähtötasoa suurempaan arvoon; angiomyolipoomaan liittyvä verenvuotoaste ≥ 2.

Everolimuusihoitoryhmässä (ydin/pidennysjaksot) aika angiomyolipooman etenemiseen määritellään everolimuusin aloittamisesta alkaen. Perustaso tarkoittaa viimeisintä arvoa everolimuusin aloittamisen yhteydessä tai ennen sitä.

Ihovaurion vasteprosentti tutkijaa kohti (vain potilaat, joilla on vähintään yksi ihovaurio lähtötilanteessa)

Ihovauriovaste kaksoissokkojaksolla määritettiin vain potilailla, joilla oli vähintään yksi iholeesio lähtötilanteessa, ja se on prosenttiosuus tästä potilasryhmästä, joilla oli paras yleinen ihovauriovaste lääkärin yleisen kliinisen tilan arvioinnin (PGA) mukaan. ) joko täydellisestä kliinisestä vasteesta (CCR) tai osittaisesta vasteesta (PR). Täydellinen kliininen vaste (CCR) vaatii arvosanan 0, joka osoittaa taudin puuttumisen (histologista vahvistusta ei vaadita). Arvosanat 1, 2 ja 3 muodostavat osittaisen vasteen, mikä osoittaa, että parannus on vähintään 50 prosenttia, mutta alle 100 prosenttia. Everolimuusihoitoryhmässä (ydin/pidennysjaksot) lähtötaso tarkoittaa viimeisintä arvoa everolimuusin aloittamisen yhteydessä tai ennen sitä.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien osallistujien prosenttiosuus

Munuaisten vajaatoiminta mitattiin glomerulusten suodatusnopeudella, joka laskettiin käyttämällä ruokavalion muuttaminen munuaissairaudessa -kaavaa. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien osallistujien prosenttiosuus ilmoitettiin. Vaikea munuaisten vajaatoiminta määriteltiin GFR:ksi <30 ml/min/1,73 m2.

Muutos lähtötasosta plasman angiogeenisissä molekyyleissä – VEGF-merkkiaine

Verinäytteet biomarkkerin arviointia varten kerättiin välittömästi ennen tutkimuksen antamista. Hoidon aikana otettuja näytteitä verrattiin lähtötilanteen näytteisiin muutoksella lähtötasosta.

Everolimuusin pienimmät pitoisuudet (Cmin)

Cmin-arvot kerättiin ennen annoksen antamista samana tutkimuspäivänä ja 20-28 tuntia edellisen annoksen jälkeen, vakaassa tilassa, ja potilas ei oksentanut 4 tunnin sisällä edellisestä annoksesta. Ensimmäisen neljän annostelupäivän aikana kerätyt näytteet jätettiin pois kaikista analyyseistä.

Everolimuusiveren pitoisuudet (C2h) 2 tuntia annoksen jälkeen

C2h-arvot kerättiin 1-3 tuntia annoksen antamisen jälkeen samana tutkimuspäivänä vakaassa tilassa, eikä potilas oksentanut edellisen annoksen ottamisen ja verenoton välillä. Ensimmäisen neljän annostelupäivän aikana kerätyt näytteet jätetään pois kaikista analyyseistä.

Aika angiomyolipoomavasteeseen - vain everolimuusipotilaat, joilla on angiomyolipoomavaste

Aika angiomyolipoomavasteeseen määriteltiin ajalla satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäisen dokumentoidun angiomyolipoomavasteen päivämäärään. Angiomyolipoomavaste määritellään seuraavien kriteerien yhdistelmänä: angiomyolipooman tilavuuden väheneminen ≥ 50 % verrattuna lähtötilanteeseen, jossa angiomyolipooman tilavuus oli kaikkien lähtötilanteessa tunnistettujen kohdeleesioiden tilavuuksien summa, ja varmistusskannaus tehtiin noin 12 viikkoa myöhemmin (ei aikaisemmin kuin 8 viikkoa myöhemmin); uusia angiomyolipomaleesioita, joiden halkaisija oli ≥ 1,0 cm, ei tunnistettu; ei munuaisten tilavuus kasvaa > 20 % alimmasta arvosta; ei angiomyolipoomaan liittyvää ≥ asteen 2 verenvuotoa.

Everolimuusihoitoryhmässä (ydin/pidennysjaksot) aika angiomyolipoomavasteeseen alkaa everolimuusin käytön aloittamisesta. Vasteen määritelmän perusviiva tarkoittaa viimeisintä arvoa everolimuusin aloittamisen yhteydessä tai ennen sitä.

Angiomyolipoomavasteen kesto – vain everolimuusipotilaat, joilla on angiomyolipoomavaste

Angiomyolipoomavasteen kesto määriteltiin ajaksi ensimmäisen dokumentoidun angiomyolipoomavasteen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun angiomyolipooman etenemispäivään. Angiomyolipoomavaste määriteltiin seuraavien kriteerien yhdistelmäksi: angiomyolipooman tilavuuden väheneminen ≥ 50 % verrattuna lähtötilanteeseen, jossa angiomyolipooman tilavuus oli kaikkien lähtötilanteessa tunnistettujen kohdeleesioiden tilavuuksien summa, ja varmistusskannaus tehtiin noin 12 viikkoa myöhemmin ( aikaisintaan 8 viikon kuluttua); uusia angiomyolipomaleesioita, joiden halkaisija oli ≥ 1,0 cm, ei tunnistettu; munuaisten tilavuus ei lisääntynyt > 20 % alimmasta arvosta. Potilaalla ei ollut angiomyolipoomaan liittyvää ≥ asteen 2 verenvuotoa.

Ihovauriovasteen kesto – vain Everolimus-potilaat, joilla on paras kokonaisvaste ihovaurioon tai täydellinen kliininen vaste (CCR) tai osittainen vaste (PR)

Ihovauriovasteen kesto määritellään ajaksi ensimmäisestä iholeesiovasteesta ensimmäiseen ihovaurion etenemispäivään PGA:n (lääkärin kliinisen tilan maailmanlaajuisen arvioinnin) mukaan. Eteneminen on, kun sairaus on pahempi kuin lähtötilanteen arvioinnissa >=25 % tai enemmän.