Panobinostat (LBH589) Mais Everolimus (RAD001) em Pacientes com Linfoma Recidivante e Refratário
Fase I/II de Panobinostat (LBH589) Mais Everolimus (RAD001) em Pacientes com Linfoma Recidivante e Refratário
Objetivos.
Primário:
- Determine a dose máxima tolerada (MTD) e a toxicidade limitante da dose (DLT) da nova combinação de everolimus + Panobinostat (LBH589) em um estudo de fase I em pacientes com linfoma recidivado (Hodgkin e não Hodgkin).
- Determinar a segurança e eficácia desta nova combinação em um estudo de fase II em pacientes com recidiva de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin
Secundário:
- Determinar o efeito in vivo da terapia em citocinas/quimiocinas séricas selecionadas (TGF-beta, timo e quimiocina regulada por ativação (TARC), IL-6, IL-10, VEGF).
- Examine o nível de pré-tratamento de alvos moleculares selecionados (HDACs 1-11, STAT6, pSTAT6, STAT3, pSTAT3, Myc, Akt, toxina assassina de Pichia anomala (pAkt), S6, pS6, p21, ciclina D1) em células de linfoma primário e o células inflamatórias reativas circundantes obtidas por biópsias com agulha grossa de pacientes com linfoma recidivado.
- Examine a correlação entre marcadores moleculares e biológicos e resposta clínica e/ou toxicidade relacionada ao tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fase I:
As drogas do estudo:
Tanto o panobinostat quanto o everolimus são projetados para impedir que as células cancerígenas se multipliquem. O everolimus também pode interromper o crescimento de novos vasos sanguíneos que ajudam no crescimento do tumor. Como resultado, as células cancerígenas podem crescer mais lentamente ou morrer.
Grupos de estudo:
Se for considerado elegível para participar desta fase do estudo, você será designado para um grupo de estudo com base em quando ingressou neste estudo. Até 5 grupos de 3-6 participantes serão inscritos nesta fase do estudo.
Se você estiver inscrito nesta fase do estudo, a dose dos medicamentos do estudo que você receberá dependerá de quando você ingressou neste estudo. O primeiro grupo de participantes receberá a dose mais baixa dos medicamentos do estudo. Cada novo grupo pode receber uma dose maior dos medicamentos do estudo do que o grupo anterior, se nenhum efeito colateral intolerável for observado. Isso continuará por até 5 combinações dos medicamentos do estudo, até que a dose tolerável mais alta dos medicamentos do estudo em combinação seja encontrada.
Até 2 níveis de dose de everolimus e até 4 níveis de dose de panobinostat serão testados nesta fase do estudo. Isso representa até 5 combinações de doses diferentes de everolimo e panobinostat. (A dose de ambos os medicamentos não aumenta em todos os níveis de dosagem, mas às vezes apenas 1 dose de medicamento é aumentada.)
Administração do medicamento do estudo:
Panobinostat:
Irá tomar panobinostat por via oral 3 vezes por semana durante cada ciclo. Os ciclos neste estudo duram 28 dias.
Você deve tomar panobinostat com 1 xícara (8 onças) de água aproximadamente no mesmo horário todos os dias.
Se você esquecer de tomar uma dose de panobinostat, tome-a assim que se lembrar no mesmo dia. No entanto, se mais de 12 horas se passaram desde que você deveria tomar a dose, você deve pular a dose desse dia. Nesse caso, espere para tomar panobinostat até o próximo dia de tratamento agendado.
Everolimo:
Irá tomar everolimus todos os dias, aproximadamente à mesma hora da manhã. Você o tomará por via oral com 1 xícara (8 onças) de água. Você deve tomar everolimus sem alimentos ou bebidas, exceto água ("jejum") ou com não mais do que uma refeição leve e sem gordura.
Exemplos de refeições leves e sem gordura incluem cereais com leite sem gordura, muffin sem gordura, torrada, bagel com pasta sem gordura ou salada de frutas.
A razão para evitar cafés da manhã com alto teor de gordura enquanto estiver tomando everolimo é para ajudar o medicamento a ser melhor absorvido pelo seu corpo.
Se sentir efeitos secundários intoleráveis, deve contactar o seu médico imediatamente. O médico pode então diminuir a dose do medicamento do estudo ou retirá-lo do estudo.
Você não deve consumir produtos de toranja ou laranjas de Sevilha (azedas) enquanto estiver em estudo, porque eles podem interagir com o everolimo.
Visitas de estudo:
Dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:
- Você será questionado sobre quaisquer drogas que possa estar tomando.
- Sangue (cerca de 2 1/2 colheres de chá) e urina serão coletados para exames de rotina.
- As mulheres que podem engravidar farão um teste de gravidez de sangue (cerca de 1 colher de sopa).
No dia 1 do ciclo 1:
- Você fará um exame físico, incluindo a medição do seu peso e sinais vitais.
- Você será questionado sobre quaisquer medicamentos que possa estar tomando e quaisquer efeitos colaterais que possam ter ocorrido.
- Seu status de desempenho será registrado.
- Sangue (cerca de 2 1/2 colheres de chá) será coletado para testes de rotina.
- Sangue (cerca de 1 colher de chá) será coletado para pesquisa de biomarcadores.
- Se o seu médico achar necessário, a urina será coletada para exames de rotina.
- As mulheres que podem engravidar farão um teste de gravidez de sangue (cerca de 1 colher de sopa).
Nos Dias 1 e 5 do Ciclo 1, você fará um ECG.
Nas semanas 2, 3 e 4 do ciclo 1, será coletado sangue (cerca de 2 1/2 colheres de chá) para testes de rotina.
Na Semana 2 do Ciclo 1, será coletado sangue (cerca de 1 colher de chá) para pesquisa de biomarcadores.
No dia 1 do ciclo 2 e em todos os ciclos seguintes:
- Você fará um exame físico, incluindo a medição do seu peso e sinais vitais.
- Você será questionado sobre quaisquer medicamentos que possa estar tomando e quaisquer efeitos colaterais que possam ter ocorrido.
- Seu status de desempenho será registrado.
- Você fará um ECG (ou mais de 1 ECG se o médico achar necessário).
- Sangue (cerca de 2 1/2 colheres de chá) será coletado para testes de rotina.
- As mulheres que podem engravidar farão um teste de gravidez de sangue (cerca de 1 colher de sopa).
A cada 8 semanas:
- Você fará um PET scan para verificar o estado da doença.
- Você fará uma tomografia computadorizada da cabeça e pescoço, tórax, abdômen e pelve para verificar o estado da doença.
Duração do estudo:
Se você mostrar benefício ao tomar os medicamentos do estudo, poderá receber até 6 ciclos. Você será retirado do estudo se tiver efeitos colaterais intoleráveis ou se a doença piorar.
Visita de fim de tratamento:
Depois de parar de tomar os medicamentos do estudo, você retornará à clínica para uma consulta de fim de tratamento:
- Você fará um exame físico, incluindo a medição do seu peso e sinais vitais.
- Seu status de desempenho será registrado.
- Você fará um ECG.
- Você será questionado sobre quaisquer drogas que possa estar tomando.
- Sangue (cerca de 3 1/2 colheres de chá) será coletado para testes de rotina.
- Você fará um PET scan para verificar o estado da doença.
- Você fará uma tomografia computadorizada (TC) da cabeça e pescoço, tórax, abdômen e pelve para verificar o estado da doença.
- Se o seu médico achar necessário, a urina será coletada para exames de rotina.
- Se o médico achar que a doença respondeu completamente, você fará uma biópsia de medula óssea e aspiração para confirmar a resposta completa. Para coletar uma biópsia/aspirado de medula óssea, uma área do quadril é anestesiada com anestésico e uma pequena quantidade de medula óssea e osso é retirada por meio de uma agulha grande.
- As mulheres que podem engravidar farão um teste de gravidez de sangue (cerca de 1 colher de sopa).
Este é um estudo investigativo. Panobinostat não é aprovado pela FDA ou disponível comercialmente. Neste momento, a droga está sendo usada apenas em pesquisa. Everolimus é aprovado pela FDA e está disponível comercialmente para o tratamento de carcinoma de células renais. O uso de everolimus em combinação com panobinostat em pacientes com linfoma é experimental.
Até 18 pacientes participarão desta fase deste estudo. Todos serão matriculados no MD Anderson.
Fase II:
As drogas do estudo:
Tanto o panobinostat quanto o everolimus são projetados para impedir que as células cancerígenas se multipliquem. O everolimus também pode interromper o crescimento de novos vasos sanguíneos que ajudam no crescimento do tumor. Como resultado, as células cancerígenas podem crescer mais lentamente ou morrer.
Administração do medicamento do estudo:
Panobinostat:
Irá tomar panobinostat por via oral 3 vezes por semana durante cada ciclo. Os ciclos neste estudo duram 28 dias.
Você deve tomar panobinostat com 1 xícara (8 onças) de água aproximadamente no mesmo horário todos os dias.
Se você esquecer de tomar uma dose de panobinostat, tome-a assim que se lembrar no mesmo dia. No entanto, se mais de 12 horas se passaram desde que você deveria tomar a dose, você deve pular a dose desse dia. Nesse caso, espere para tomar panobinostat até o próximo dia de tratamento agendado.
Everolimo:
Irá tomar everolimus todos os dias, aproximadamente à mesma hora da manhã. Você o tomará por via oral com 1 xícara (8 onças) de água. Você deve tomar everolimus sem alimentos ou bebidas, exceto água ("jejum") ou com não mais do que uma refeição leve e sem gordura.
Exemplos de refeições leves e sem gordura incluem cereais com leite sem gordura, muffin sem gordura, torrada, bagel com pasta sem gordura ou salada de frutas.
A razão para evitar cafés da manhã com alto teor de gordura enquanto estiver tomando everolimo é para ajudar o medicamento a ser melhor absorvido pelo seu corpo.
Se sentir efeitos secundários intoleráveis, deve contactar o seu médico imediatamente. O médico pode então diminuir a dose do medicamento do estudo ou retirá-lo do estudo.
Você não deve consumir produtos de toranja ou laranjas de Sevilha (azedas) enquanto estiver em estudo, porque eles podem interagir com o everolimo.
Visitas de estudo:
Dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:
- Você será questionado sobre quaisquer drogas que possa estar tomando.
- Sangue (cerca de 2 1/2 colheres de chá) e urina serão coletados para exames de rotina.
- As mulheres que podem engravidar farão um teste de gravidez de sangue (cerca de 1 colher de sopa).
No dia 1 do ciclo 1:
- Você fará um exame físico, incluindo a medição do seu peso e sinais vitais.
- Você será questionado sobre quaisquer medicamentos que possa estar tomando e quaisquer efeitos colaterais que possam ter ocorrido.
- Seu status de desempenho será registrado.
- Sangue (cerca de 2 1/2 colheres de chá) será coletado para testes de rotina.
- Sangue (cerca de 4 colheres de sopa) será coletado para pesquisa de biomarcadores (se o sangue não foi coletado para pesquisa de biomarcadores na triagem).
- Se o seu médico achar necessário, a urina será coletada para exames de rotina.
- As mulheres que podem engravidar farão um teste de gravidez de sangue (cerca de 1 colher de sopa).
Nos Dias 1 e 5 do Ciclo 1, você fará um ECG.
Nas semanas 2, 3 e 4 do ciclo 1, será coletado sangue (cerca de 2 1/2 colheres de chá) para testes de rotina.
Nas semanas 2 e 3 do ciclo 1, será coletado sangue (cerca de 4 colheres de sopa) para pesquisa de biomarcadores.
No dia 1 do ciclo 2 e em todos os ciclos seguintes:
- Você fará um exame físico, incluindo a medição do seu peso e sinais vitais.
- Você será questionado sobre quaisquer medicamentos que possa estar tomando e quaisquer efeitos colaterais que possam ter ocorrido.
- Seu status de desempenho será registrado.
- Você fará um ECG (ou mais de 1 ECG se o médico achar necessário).
- Sangue (cerca de 2 1/2 colheres de chá) será coletado para testes de rotina.
- As mulheres que podem engravidar farão um teste de gravidez de sangue (cerca de 1 colher de sopa).
A cada 8 semanas:
- Você fará um PET scan para verificar o estado da doença.
- Você fará uma tomografia computadorizada da cabeça e pescoço, tórax, abdômen e pelve para verificar o estado da doença.
Duração do estudo:
Você pode continuar recebendo os medicamentos do estudo enquanto estiver se beneficiando. Você será retirado do estudo se tiver efeitos colaterais intoleráveis ou se a doença piorar.
Visita de fim de tratamento:
Depois de parar de tomar os medicamentos do estudo, você retornará à clínica para uma consulta de fim de tratamento:
- Você fará um exame físico, incluindo a medição do seu peso e sinais vitais.
- Seu status de desempenho será registrado.
- Você fará um ECG.
- Você será questionado sobre quaisquer drogas que possa estar tomando.
- Sangue (cerca de 3 1/2 colheres de chá) será coletado para testes de rotina.
- Você fará um PET scan para verificar o estado da doença.
- Você fará uma tomografia computadorizada (TC) da cabeça e pescoço, tórax, abdômen e pelve para verificar o estado da doença.
- Se o seu médico achar necessário, a urina será coletada para exames de rotina.
- Se o médico achar que a doença respondeu completamente, você fará uma biópsia de medula óssea e aspiração para confirmar a resposta completa. Para coletar uma biópsia/aspirado de medula óssea, uma área do quadril é anestesiada com anestésico e uma pequena quantidade de medula óssea e osso é retirada por meio de uma agulha grande.
- As mulheres que podem engravidar farão um teste de gravidez de sangue (cerca de 1 colher de sopa).
Este é um estudo investigativo. Panobinostat não é aprovado pela FDA ou disponível comercialmente. Neste momento, a droga está sendo usada apenas em pesquisa. Everolimus é aprovado pela FDA e está disponível comercialmente para o tratamento de carcinoma de células renais. O uso de everolimus em combinação com panobinostat em pacientes com linfoma é experimental.
Até 42 pacientes participarão desta fase deste estudo. Todos serão matriculados no MD Anderson.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin confirmado histologicamente
- Recidivante ou refratário após tratamentos padrão e sem opção curativa com terapia convencional
- Nenhuma evidência de envolvimento cerebral ou meníngeo por linfoma
- Idade >= 18 anos
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2
- Esperança de vida de pelo menos 3 meses
- Formulário de consentimento informado assinado antes da inscrição
- Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais: Aspartato aminotransferase (AST)/glutamato oxaloacetato transaminase sérica (SGOT) e ALT/glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) </= 2,5 * limite superior do normal (LSN)) ou </= 5,0 x LSN se a elevação das transaminases for devida a envolvimento de linfoma, bilirrubina sérica </= 1,5 * LSN, creatinina sérica </=1,5 * LSN T4 livre dentro dos limites normais (WNL) (os pacientes podem estar em reposição de hormônio tireoidiano)
- Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença
- Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1,0 x 109/L, Plaquetas >/= 100 x 109/L
- Colesterol sérico em jejum </=300 mg/dL OU </=7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum </= 2,5 * LSN. NOTA: Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada 24 horas antes do início da terapia.
- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração do medicamento do estudo
Critério de exclusão:
- Linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico, leucemia linfocítica crônica (linfoma linfocítico pequeno pode ser incluído)
- Quimioterapia ou radioterapia ou outros agentes experimentais dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo
- Radioimunoterapia anterior em 12 semanas
- Terapia prévia com HDAC ou [1] inibidores do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), ou seja, temsirolimus, vorinostat (a lista não inclui agentes em investigação nessas classes de medicamentos)
- Paciente com infecção pelo HIV conhecida
- Hepatite viral ativa conhecida
- Qualquer doença ativa grave ou condição comórbida que, na opinião do investigador principal, irá interferir na segurança ou na adesão ao estudo
- Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes: • ECG de triagem com intervalo QT corrigido (QTc) > 450 mseg confirmado pelo investigador antes da inclusão no estudo • Pacientes com síndrome congênita do QT longo • História de taquicardia ventricular sustentada • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes • Bradicardia definida como frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto. Pacientes com marca-passo e frequência cardíaca >= 50 batimentos por minuto são elegíveis.
- Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes continuou: • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses a partir do registro no estudo • Insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da NY Heart Association) • Bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo ( bloqueio bifascicular) • hipertensão não controlada
- Uso concomitante de medicamentos com risco de causar torsades de pointes
- Pacientes com diarreia não resolvida Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) grau 1
- Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de PANOBINOSTAT oral ou everolimus.
- Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados durante todo o estudo por ambos os sexos. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis como único método contraceptivo.
- Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP e não usam controle de natalidade eficaz
- Pacientes com história de outra malignidade primária dentro de 5 anos, exceto CIS do colo do útero tratado curativamente, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma de próstata em estágio inicial.
- Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C; o teste inicial para HIV e hepatite C não é necessário
- Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder um consentimento informado confiável
- Pacientes em tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor, exceto corticosteroides com dose diária equivalente a prednisona <= 20 mg. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
- Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após o registro no estudo ou durante o período do estudo
- Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma que requerem terapia
- Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
- Infecção grave ativa (aguda ou crônica) não controlada, exigindo antibióticos orais ou intravenosos.
- Pacientes recebendo tratamento em outro estudo de pesquisa clínica.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Panobinostat + Everolimo
Panobinostat (LBH589) Mais Everolimus (RAD001)
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Dose inicial de 10 mg por via oral por dia, auto-administrado (pelos pacientes), três vezes por semana
Outros nomes:
Dose inicial de 5 mg todos os dias por via oral com 1 xícara (8 onças) de água, pela manhã, após uma refeição com baixo teor de gordura.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Dose Máxima Tolerada (MTD) de Everolimo com Panobinostat
Prazo: Ciclo de tratamento de 28 dias
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MTD da nova combinação de Everolimus + Panobinostat (LBH589) em um estudo de fase I em participantes com linfoma recidivante (Hodgkin e não-Hodgkin) onde MTD é definido como a dose mais alta na qual não mais do que 1 em 6 dos participantes em a coorte apresenta uma ou mais toxicidades limitantes de dose (DLTs) no primeiro ciclo de tratamento de 28 dias.
Trinta pacientes foram inscritos em quatro níveis de dose: Everolimus (mg, por via oral) 5, 5, 10, 10 diariamente ou Panobinostat (mg, por via oral) 10, 20, 20, 30 três vezes por semana.
O MTD foi estabelecido sem o uso de fator estimulante de colônia no ciclo 1.
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Ciclo de tratamento de 28 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Yasuhiro Oki, MD, M.D. Anderson Cancer Center
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Inibidores da Histona Desacetilase
- Everolimo
- Panobinostat
Outros números de identificação do estudo
- 2008-0805
- NCI-2011-03023 (Identificador de registro: NCI CTRP)
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