Fludrocortisona e Processamento de Informação em Voluntários Saudáveis

Encontramos em indivíduos deprimidos, em comparação com controles não deprimidos, que os RMs tinham uma expressão diminuída (aproximadamente -30%) no hipocampo, giro frontal inferior e giro do cíngulo. Propõe-se que a expressão diminuída de MRs é parte do processo patológico subjacente na depressão.

Estudos recentes têm revelado diferenças interpessoais consideráveis ​​no que diz respeito ao funcionamento dos RMs. Em primeiro lugar, os polimorfismos comuns do gene MR influenciam a resposta de despertar do cortisol (CAR). Em segundo lugar, as populações clínicas diferem nos sintomas depressivos observados em função do genótipo MRI180V. Esta variante do gene MR I180V mostrou menos atividade in vitro, o que sugere que a funcionalidade in vivo é diminuída. Finalmente, o haplótipo 2 de MR, que é prevalente em 35% da população caucasiana, aumenta a transcrição, tradução e transativação do MR. Este haplótipo está associado a maior otimismo disposicional, menos pensamentos de desesperança e menor risco de depressão maior. Esses efeitos são restritos a mulheres na pré-menopausa. Isso sugere que os esteróides sexuais femininos podem interagir com o gene MR, modulando assim a resiliência. De fato, foi demonstrado que a progesterona e o estrogênio modulam a expressão de RM em ratos. Juntos, os receptores de mineralocorticóides no cérebro são considerados um novo alvo para o tratamento de distúrbios relacionados ao estresse, como a depressão.

Fludrocortisona (9α fluoro-hidrocortisona) (FC) é um MR-agonista específico atualmente usado para tratar doenças do córtex adrenal, choque séptico (Russel, 2008) e ocasionalmente hipotensão ortostática. É demonstrado que FC inibe significativamente a atividade noturna do eixo HPA sem primeiro esgotar os receptores MR com um antagonista MR. Isso sugere que a FC tem implicações interessantes em distúrbios do excesso do eixo HPA, como a depressão. Consistente com a ideia de que a estimulação do RM pode ser útil no tratamento da depressão, a fludrocortisona acelerou os efeitos antidepressivos do ISRS escitalopram, pelo menos naqueles pacientes que responderam ao escitalopram. Isso está de acordo com uma observação anterior de que a espironolactona, um antagonista de MR, diminuiu a eficácia do antidepressivo amitriptilina em pacientes deprimidos. Esses estudos mostram que a estimulação do RM pode ser uma adição útil ao tratamento da depressão. No entanto, o mecanismo explicativo por trás dessas observações permanece obscuro.

Este projeto é um primeiro passo na investigação dos potenciais efeitos antidepressivos da estimulação por RM pela fludrocortisona. Testaremos os efeitos do CF nos índices de processamento de informações emocionais em voluntários saudáveis, que é um modelo recentemente validado de ação de drogas antidepressivas. Foi repetidamente demonstrado que uma única dose de um antidepressivo altera o processamento de informações emocionalmente relevantes em voluntários saudáveis, poucas horas após a administração. Por exemplo, uma dose de citalopram melhorou o reconhecimento de expressões faciais de medo e felicidade em relação ao placebo em mulheres voluntárias saudáveis. Este achado foi replicado com diferentes antidepressivos e diferentes populações.