Fludrocortison und Informationsverarbeitung bei gesunden Freiwilligen

Wir fanden bei depressiven Personen im Vergleich zu nicht depressiven Kontrollpersonen, dass MRs eine verringerte (ungefähr -30 %) Expression im Hippocampus, im unteren Frontalgyrus und im cingulären Gyrus aufwiesen. Es wird vermutet, dass eine verminderte Expression von MRs Teil des zugrunde liegenden pathologischen Prozesses bei Depressionen ist.

Neuere Studien haben erhebliche zwischenmenschliche Unterschiede in Bezug auf die Funktionsweise der MRs offenbart. Erstens beeinflussen gemeinsame MR-Genpolymorphismen die Cortisol-Erwachungsreaktion (CAR). Zweitens unterscheiden sich klinische Populationen in den beobachteten depressiven Symptomen als Funktion des MRI180V-Genotyps. Diese MR I180V-Genvariante zeigte in vitro eine geringere Aktivität, was darauf hindeutet, dass die Funktionalität in vivo verringert ist. Schließlich verstärkt der MR-Haplotyp 2, der bei 35 % der kaukasischen Bevölkerung vorherrscht, die Transkription, Translation und Transaktivierung des MR. Dieser Haplotyp ist mit einem höheren dispositionellen Optimismus, weniger Hoffnungslosigkeitsgedanken und einem geringeren Risiko einer schweren Depression verbunden. Diese Wirkungen sind auf Frauen vor der Menopause beschränkt. Dies deutet darauf hin, dass weibliche Sexualsteroide mit dem MR-Gen interagieren und dadurch die Belastbarkeit modulieren können. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Progesteron und Östrogen die MR-Expression bei Ratten modulieren. Zusammengenommen gelten Mineralocorticoid-Rezeptoren im Gehirn als neues Ziel für die Behandlung von stressbedingten Erkrankungen wie Depressionen.

Fludrocortison (9α-Fluorhydrocortison) (FC) ist ein spezifischer MR-Agonist, der derzeit zur Behandlung von Erkrankungen der Nebennierenrinde, septischem Schock (Russel, 2008) und gelegentlich orthostatischer Hypotonie eingesetzt wird. Es wird gezeigt, dass FC die nächtliche Aktivität der HPA-Achse signifikant hemmt, ohne zuerst MR-Rezeptoren mit einem MR-Antagonisten zu depletieren. Dies deutet darauf hin, dass FC interessante Auswirkungen auf Erkrankungen mit HPA-Achsenüberschuss wie Depressionen hat. In Übereinstimmung mit der Vorstellung, dass die Stimulation des MR bei der Behandlung von Depressionen nützlich sein könnte, beschleunigte Fludrocortison die antidepressiven Wirkungen des SSRI Escitalopram, zumindest bei den Patienten, die auf Escitalopram ansprachen. Dies steht im Einklang mit einer früheren Beobachtung, dass Spironolacton, ein MR-Antagonist, die Wirksamkeit des Antidepressivums Amitriptylin bei depressiven Patienten verringerte. Diese Studien zeigen, dass die Stimulation des MR eine sinnvolle Ergänzung zur Behandlung von Depressionen sein könnte. Der Erklärungsmechanismus hinter diesen Beobachtungen bleibt jedoch unklar.

Dieses Projekt ist ein erster Schritt zur Untersuchung der potenziellen antidepressiven Wirkung einer MR-Stimulation durch Fludrocortison. Wir werden die Auswirkungen von FC auf Indizes der emotionalen Informationsverarbeitung bei gesunden Freiwilligen testen, was ein kürzlich validiertes Modell für die Wirkung von Antidepressiva ist. Es wurde wiederholt gezeigt, dass eine Einzeldosis eines Antidepressivums die Verarbeitung emotional relevanter Informationen bei gesunden Probanden innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung verändert. Beispielsweise verbesserte eine Dosis Citalopram bei gesunden weiblichen Probanden die Erkennung von Gesichtsausdrücken von Angst und Glück im Vergleich zu Placebo. Dieser Befund wurde mit verschiedenen Antidepressiva und verschiedenen Populationen repliziert.