O uso de novo de eculizumabe em pacientes pré-sensibilizados recebendo transplante cardíaco (DUET)
O uso de novo de eculizumabe juntamente com a terapia convencional em pacientes pré-sensibilizados que recebem transplante cardíaco: um estudo piloto aberto iniciado pelo investigador: [The DUET Cardiac Trial]
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A proporção crescente de receptores cardíacos sensibilizados apresenta um desafio adicional para o clínico de transplantes que tenta minimizar a ocorrência de rejeição mediada por anticorpos (AMR). Pacientes pré-expostos ou "sensibilizados" a eventos de exposição de antígenos (ou seja: transfusões de sangue, gestações múltiplas, transplantes de órgãos anteriores, dispositivos de suporte ventricular) são mais propensos a possuir anticorpos pré-formados e desenvolver anticorpos de novo. Pacientes sensibilizados com anticorpos reativos ao painel > 25% correm risco de aumento do risco de rejeição, desenvolvimento de vasculopatia do aloenxerto cardíaco e aumento da mortalidade após transplante cardíaco.
Um componente central da lesão celular mediada por anticorpos é a ativação do complemento. A inibição da ativação do complemento terminal pode ser o elo que faltava para diminuir possivelmente a AMR mediada pelo complemento e a rejeição celular (CR), inibindo os efeitos inflamatórios dos anticorpos circulantes e a morte celular induzida por citocinas.
O eculizumabe é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente à proteína C5 do complemento com alta afinidade, inibindo sua clivagem em C5a e C5b e impedindo a geração do complexo terminal do complemento C5b-9. Por esse mecanismo, o eculizumabe (Soliris®) inibe a hemólise intravascular mediada pelo complemento terminal em pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna.
Este estudo é um estudo de segurança e eficácia não randomizado, aberto, iniciado pelo investigador, que investiga o uso de novo de eculizumabe juntamente com a terapia convencional para prevenir a rejeição mediada por anticorpos. A duração do estudo incluirá um período de inscrição aberta e pelo menos 12 meses de acompanhamento (pós-transplante). Daremos consentimento para até 45 pacientes elegíveis, altamente "sensibilizados", com uma pontuação de anticorpos reativos de painel superior a 70%, que não estejam previamente ou atualmente inscritos em outro estudo em andamento. Desses 45 participantes, até 20 desses pacientes serão tratados com eculizumab (Solaris), o medicamento do estudo. O uso de eculizumabe será revelado a todos os participantes do estudo e da pesquisa.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars Sinai Medical Center, Heart Institute
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- O paciente tem ≥ 18 anos de idade.
- O paciente tem um painel de anticorpos reativos (PRA) ≥ 70% a qualquer momento antes da triagem.
- O paciente é considerado compatível e pretende estar disponível para um período mínimo de estudo de acompanhamento de 1 ano.
- O paciente deve ser vacinado contra Neisseria meningitides pelo menos 2 semanas antes de receber a terapia de tratamento ou receber profilaxia antibiótica apropriada durante o tratamento com eculizumabe se a vacinação oportuna não puder ser alcançada antes do transplante.
- O consentimento informado voluntário por escrito deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não seja considerado atendimento médico de rotina, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo de futuros cuidados médicos.
- Indivíduo do sexo feminino está na pós-menopausa ou esterilizado cirurgicamente ou disposto a usar dois métodos aceitáveis de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo e por até 2 meses após a última dose da medicação do estudo.
Critério de exclusão:
- A idade do doador ou receptor é < 18 anos ou > 75 anos.
- O tempo de isquemia fria é > 6 horas.
- Evidência clínica, radiográfica ou laboratorial atual de tuberculose (TB) ativa ou latente, conforme determinado pelo padrão local de atendimento.
- História de TB ativa nos últimos 2 anos, mesmo se tratada.
- História de TB ativa há mais de 2 anos, a menos que haja documentação de tratamento adequado de acordo com a prática clínica localmente aceita.
(Observação: os pacientes com risco de reativação de TB excluem a administração de imunossupressão convencional, conforme determinado pelo investigador do estudo e com base na avaliação apropriada).
- Recebimento de tratamento de dessensibilização com rituximabe menos de 2 semanas antes da terapia e cluster de diferenciação de antígeno 20 (CD20) > 2%.
- Recebimento de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.
- Pacientes com infecções sistêmicas graves atuais ou recentes nas 2 semanas anteriores ao transplante.
- História prévia de esplenectomia.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Eculizumabe
Administração de Eculizumabe a receptores de transplante cardíaco no Cedars Sinai Medical Center com um painel de anticorpos reativos (PRA) ≥ 70%, para prevenção de rejeição mediada por anticorpos.
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No momento do transplante, 1200 mg de Eculizumab serão administrados por meio de uma infusão IV de 35 minutos, seguido de timoglobulina 1,5 mg/kg intravenoso piggyback (IVPB). A administração de timoglobulina será repetida (se o hemograma permitir) em um total de cinco doses. No dia 1 pós-transplante, 900 mg de Eculizumabe serão administrados por infusão IV. No dia 5 pós-transplante, imunoglobulina intravenosa (IVIG) 1 grama/kg será administrada diariamente por dois dias consecutivos. Nos dias 7, 14 e 21 pós-transplante (+/- 2 dias), 900 mg de Eculizumabe serão administrados por meio de uma infusão IV em cada consulta agendada. Nos dias 28, 42 e 56 pós-transplante (+/- 2 dias), 1.200 mg de Eculizumabe serão administrados por meio de uma infusão IV em cada consulta agendada.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes de rejeição mediada por anticorpos patológicos e disfunção ventricular esquerda
Prazo: até 26 semanas após o transplante cardíaco
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A eficácia de Eculizumabe será avaliada por um desfecho composto de:
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até 26 semanas após o transplante cardíaco
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência do paciente 12 meses após o transplante cardíaco
Prazo: 1 ano após transplante cardíaco
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O estudo avaliará a sobrevida global 12 meses após o transplante de coração.
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1 ano após transplante cardíaco
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Número de participantes com comprometimento hemodinâmico 6 meses após o transplante
Prazo: 6 meses após transplante cardíaco
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A incidência de comprometimento hemodinâmico do paciente será avaliada 6 meses após o transplante, conforme definido por qualquer um dos seguintes:
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6 meses após transplante cardíaco
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Número de participantes com comprometimento hemodinâmico 1 ano após o transplante
Prazo: 1 ano após transplante cardíaco
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A incidência de comprometimento hemodinâmico do paciente será avaliada um ano após o transplante, conforme definido por qualquer um dos seguintes:
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1 ano após transplante cardíaco
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Número de participantes com rejeição mediada por anticorpos (AMR)
Prazo: até 1 ano após transplante cardíaco
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O estudo avaliou o número de pacientes que desenvolveram AMR, bem como o número total de episódios de AMR.
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até 1 ano após transplante cardíaco
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Número de participantes com rejeição celular aguda (ACR)
Prazo: até 1 ano após transplante cardíaco
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O estudo avaliou o número de participantes com Rejeição Celular Aguda (ACR)
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até 1 ano após transplante cardíaco
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Desenvolvimento de Vasculopatia do Aloenxerto Cardíaco (CAV) por Ultrassom Intravascular (IVUS)
Prazo: até 1 ano após transplante cardíaco
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Desenvolvimento de vasculopatia do aloenxerto cardíaco em 1 ano determinada por ultrassom intravascular definida como alteração na espessura intimal máxima correspondente ao local ≥ 0,5 mm da linha de base até 1 ano.
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até 1 ano após transplante cardíaco
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Número de Participantes com Evolução de DSA: Anticorpo Específico de Doador Pós-Transplante
Prazo: Até 1 ano após o transplante
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Foi determinado o número de participantes que desenvolveram anticorpo específico do doador (DSA) de novo no primeiro ano após o transplante.
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Até 1 ano após o transplante
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jignesh Patel, M.D., Ph.D., Cedars Sinai Medical Center and Heart Institute
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Stegall MD, Diwan T, Raghavaiah S, Cornell LD, Burns J, Dean PG, Cosio FG, Gandhi MJ, Kremers W, Gloor JM. Terminal complement inhibition decreases antibody-mediated rejection in sensitized renal transplant recipients. Am J Transplant. 2011 Nov;11(11):2405-13. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03757.x. Epub 2011 Sep 22. Erratum In: Am J Transplant. 2013 Jan;13(1):241.
- Kfoury AG, Hammond ME, Snow GL, Drakos SG, Stehlik J, Fisher PW, Reid BB, Everitt MD, Bader FM, Renlund DG. Cardiovascular mortality among heart transplant recipients with asymptomatic antibody-mediated or stable mixed cellular and antibody-mediated rejection. J Heart Lung Transplant. 2009 Aug;28(8):781-4. doi: 10.1016/j.healun.2009.04.035.
- Uber WE, Self SE, Van Bakel AB, Pereira NL. Acute antibody-mediated rejection following heart transplantation. Am J Transplant. 2007 Sep;7(9):2064-74. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.01900.x. Epub 2007 Jul 5.
- Wu GW, Kobashigawa JA, Fishbein MC, Patel JK, Kittleson MM, Reed EF, Kiyosaki KK, Ardehali A. Asymptomatic antibody-mediated rejection after heart transplantation predicts poor outcomes. J Heart Lung Transplant. 2009 May;28(5):417-22. doi: 10.1016/j.healun.2009.01.015. Epub 2009 Mar 14.
- Michaels PJ, Espejo ML, Kobashigawa J, Alejos JC, Burch C, Takemoto S, Reed EF, Fishbein MC. Humoral rejection in cardiac transplantation: risk factors, hemodynamic consequences and relationship to transplant coronary artery disease. J Heart Lung Transplant. 2003 Jan;22(1):58-69. doi: 10.1016/s1053-2498(02)00472-2.
- Nwakanma LU, Williams JA, Weiss ES, Russell SD, Baumgartner WA, Conte JV. Influence of pretransplant panel-reactive antibody on outcomes in 8,160 heart transplant recipients in recent era. Ann Thorac Surg. 2007 Nov;84(5):1556-62; discussion 1562-3. doi: 10.1016/j.athoracsur.2007.05.095.
- Kobashigawa J, Crespo-Leiro MG, Ensminger SM, Reichenspurner H, Angelini A, Berry G, Burke M, Czer L, Hiemann N, Kfoury AG, Mancini D, Mohacsi P, Patel J, Pereira N, Platt JL, Reed EF, Reinsmoen N, Rodriguez ER, Rose ML, Russell SD, Starling R, Suciu-Foca N, Tallaj J, Taylor DO, Van Bakel A, West L, Zeevi A, Zuckermann A; Consensus Conference Participants. Report from a consensus conference on antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2011 Mar;30(3):252-69. doi: 10.1016/j.healun.2010.11.003.
- Berry GJ, Angelini A, Burke MM, Bruneval P, Fishbein MC, Hammond E, Miller D, Neil D, Revelo MP, Rodriguez ER, Stewart S, Tan CD, Winters GL, Kobashigawa J, Mehra MR. The ISHLT working formulation for pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation: evolution and current status (2005-2011). J Heart Lung Transplant. 2011 Jun;30(6):601-11. doi: 10.1016/j.healun.2011.02.015. No abstract available.
- Locke JE, Magro CM, Singer AL, Segev DL, Haas M, Hillel AT, King KE, Kraus E, Lees LM, Melancon JK, Stewart ZA, Warren DS, Zachary AA, Montgomery RA. The use of antibody to complement protein C5 for salvage treatment of severe antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 2009 Jan;9(1):231-5. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02451.x. Epub 2008 Oct 31.
- Wang H, Arp J, Liu W, Faas SJ, Jiang J, Gies DR, Ramcharran S, Garcia B, Zhong R, Rother RP. Inhibition of terminal complement components in presensitized transplant recipients prevents antibody-mediated rejection leading to long-term graft survival and accommodation. J Immunol. 2007 Oct 1;179(7):4451-63. doi: 10.4049/jimmunol.179.7.4451.
- Thomas TC, Rollins SA, Rother RP, Giannoni MA, Hartman SL, Elliott EA, Nye SH, Matis LA, Squinto SP, Evans MJ. Inhibition of complement activity by humanized anti-C5 antibody and single-chain Fv. Mol Immunol. 1996 Dec;33(17-18):1389-401. doi: 10.1016/s0161-5890(96)00078-8.
- Rinder CS, Rinder HM, Smith BR, Fitch JC, Smith MJ, Tracey JB, Matis LA, Squinto SP, Rollins SA. Blockade of C5a and C5b-9 generation inhibits leukocyte and platelet activation during extracorporeal circulation. J Clin Invest. 1995 Sep;96(3):1564-72. doi: 10.1172/JCI118195.
- Patel JK, Coutance G, Loupy A, Dilibero D, Hamilton M, Kittleson M, Kransdorf E, Azarbal B, Seguchi O, Zhang X, Chang D, Geft D, Czer L, Varnous S, Kobashigawa JA. Complement inhibition for prevention of antibody-mediated rejection in immunologically high-risk heart allograft recipients. Am J Transplant. 2021 Jul;21(7):2479-2488. doi: 10.1111/ajt.16420. Epub 2021 Feb 11.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- imunossupressão
- anticorpo monoclonal
- sensibilização
- Eculizumabe
- rejeição mediada por anticorpo
- inibição do complemento terminal
- transplante cardíaco
- rejeição celular aguda
- produção de anticorpos em pacientes cardíacos
- painel de anticorpos reativos
- Estratégias de dessensibilização em pacientes transplantados cardíacos
- ativação do complemento
- deposição complementar c3d e c4d
- ligação do complemento C5
- anticorpos específicos do doador
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CSR 205237
- Pro00028970 (Outro identificador: Cedars-Sinai Medical Ctr. IRB)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- Protocolo de estudo
- Plano de Análise Estatística (SAP)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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