Transferência intramuscular clínica de genes de rAAV1.CMV.huFollistatin344 para pacientes com distrofia muscular de Duchenne
29 de setembro de 2023 atualizado por: Jerry R. Mendell
Fase I/II Transferência de Gene Intramuscular Clínica de rAAV1.CMV.huFollistatin344 Trial para Pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne
O ensaio clínico proposto é uma conseqüência do registro de segurança e melhora funcional observada no ensaio de terapia gênica BMD folistatina.
Neste estudo, os investigadores propõem injetar AAV1.CMV.huFS344 em uma dose total de 2,4E12 vg/kg em seis pacientes com DMD.
Essa dose será dividida entre os músculos glúteos, quadríceps e tibial anterior.
Esta é uma distribuição mais ampla do vetor do que dada aos pacientes com DMO, que melhoraram globalmente a distância percorrida no 6MWT sem eventos adversos relacionados à transdução viral em um único músculo.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo principal deste estudo é a segurança e os desfechos incluirão hematologia, química sérica, exame de urina, resposta imunológica ao rAAV1 e folistatina, e histórico relatado e observações de sintomas.
As medidas de eficácia serão usadas como desfechos secundários e incluirão a distância percorrida no TC6, testes funcionais por PT, questionário de qualidade de vida, ressonância magnética, EIM e biópsia muscular.
O sujeito terá visitas de acompanhamento nos dias 7, 14, 30, 45, 60, 90, 180 e 9,12, 18 e 24 meses após a transferência do gene.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
3
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
7 anos e mais velhos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- 7 anos ou mais
- Mutações genéticas DMD confirmadas
- Função muscular prejudicada com base em evidências clínicas, incluindo dificuldade para subir escadas, levantar-se do chão (sinal de Gowers) e fraqueza de músculos individuais das extremidades
- Homens de qualquer grupo étnico serão elegíveis
- Capacidade de cooperar com procedimentos de estudo, incluindo testes musculares.
- Disposição de indivíduos sexualmente ativos com capacidade reprodutiva para praticar método confiável de contracepção
- Os indivíduos devem estar em dose estável de prednisona por três meses no momento da inscrição ou iniciar uma dose oral diária de prednisona por 30 dias antes da transferência do gene. Os participantes do estudo continuarão a prednisona após a transferência do gene, a menos que haja um evento adverso que justifique a redução gradual ou retirada da prednisona.
Critério de exclusão:
- Infecção viral ativa com base em observações clínicas.
- A presença de uma mutação no gene DMD sem fraqueza ou perda de função
- Sintomas ou sinais de cardiomiopatia, incluindo:
- Dispnéia ao esforço, edema de pedal, falta de ar ao deitar ou estertores na base dos pulmões
- Ecocardiograma com fração de ejeção abaixo de 40%
- Evidência sorológica de infecção por HIV ou infecção por hepatite A, B ou C
- Diagnóstico de (ou tratamento contínuo para) uma doença autoimune
- Doença concomitante ou necessidade de tratamento medicamentoso crônico que, na opinião do PI, cria riscos desnecessários para a transferência de genes
- Indivíduos com títulos de anticorpos de ligação a rAAV1 > 1:50 conforme determinado por imunoensaio ELISA
- Valores laboratoriais anormais para fígado, rim, hemograma completo, na faixa clinicamente significativa, com base nos valores normais do Laboratório do Hospital Infantil Nationwide
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Experimental
O vetor será administrado em ambos os membros por meio de múltiplas injeções intramusculares diretas de rAAV1.CMV.huFollistin344; o número de injeções por músculo dependerá do tamanho do paciente.
Uma dose total de 2,4E12 vg/kg (1,2E12vg/kg/membro) será administrada nos membros inferiores de 6 indivíduos com DMD
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Seis pacientes com DMD receberão rAAV1.CMV.huFollistatin344 em ambos os membros por meio de múltiplas injeções nos músculos glúteos, quadríceps e tibial anterior.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de eventos adversos de toxicidade limitante de dose (DLT) conforme avaliado por 21 CFR 312.32.
Prazo: Os eventos adversos do DLT serão registrados a partir da data da dosagem e até o momento da última visita de estudo do sujeito. Eventos adversos graves serão registrados a partir da data da dosagem e por até 2 anos após a administração da terapia genética.
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A toxicidade limitante da dose (DLT) é definida como qualquer evento adverso que esteja possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionado ao agente do estudo. Isso incluiria qualquer grau 3 de acordo com a classificação dada acima. A inscrição no estudo será interrompida pelos investigadores quando qualquer indivíduo apresentar um Grau 3 ou toxicidade de evento adverso superior que seja possível, provável ou definitivamente relacionado ao medicamento do estudo. Somente os eventos adversos que requerem tratamento serão qualificados como DLT. A classificação de eventos adversos a ser utilizada é a seguinte:
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Os eventos adversos do DLT serão registrados a partir da data da dosagem e até o momento da última visita de estudo do sujeito. Eventos adversos graves serão registrados a partir da data da dosagem e por até 2 anos após a administração da terapia genética.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Expressão de DNA viral (qPCR) e transgene folistatina em tecido muscular
Prazo: 180 dias
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Biópsias musculares nos músculos quadríceps, uma biópsia muscular em uma perna na visita de triagem inicial e a biópsia pós-transferência genética na perna oposta no dia 180. O tecido muscular obtido na biópsia também será avaliado para DNA viral (qPCR) e expressão do transgene folistatina. Medido em CMV.FS344 Número de cópias do gene no DNA genômico (cópias/ug de DNA) |
180 dias
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Função muscular medida pelo teste de caminhada de seis minutos (TC6M)
Prazo: 2 anos
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Número de sujeitos com aumento da distância percorrida em metros no Teste de Caminhada de Seis Minutos.
O participante foi solicitado a percorrer um percurso definido de 25 metros durante 6 minutos (cronometrado) e a distância percorrida em metros foi registrada.
Aumentos em relação ao valor basal na distância do TC6M são indicativos de melhora e diminuições em relação ao valor basal indicam piora.
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2 anos
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Melhoria da função muscular medida pela avaliação ambulatorial North Star (NSAA)
Prazo: 2 anos
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Melhoria geral na avaliação ambulatorial North Star As atividades são classificadas da seguinte forma: 2 – “Normal” – nenhuma modificação óbvia de atividade 1 - Método modificado, mas atinge o objetivo independente da assistência física de outro 0 - Incapaz de alcançar de forma independente Esta escala é ordinal com 34 como pontuação máxima indicando função totalmente independente. |
2 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: Jerry R Mendell, MD, Director, Center for Gene Therapy, Nationwide Children's Hospital
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Kota J, Handy CR, Haidet AM, Montgomery CL, Eagle A, Rodino-Klapac LR, Tucker D, Shilling CJ, Therlfall WR, Walker CM, Weisbrode SE, Janssen PM, Clark KR, Sahenk Z, Mendell JR, Kaspar BK. Follistatin gene delivery enhances muscle growth and strength in nonhuman primates. Sci Transl Med. 2009 Nov 11;1(6):6ra15. doi: 10.1126/scitranslmed.3000112.
- Rodino-Klapac LR, Haidet AM, Kota J, Handy C, Kaspar BK, Mendell JR. Inhibition of myostatin with emphasis on follistatin as a therapy for muscle disease. Muscle Nerve. 2009 Mar;39(3):283-96. doi: 10.1002/mus.21244.
- Miller TM, Kim SH, Yamanaka K, Hester M, Umapathi P, Arnson H, Rizo L, Mendell JR, Gage FH, Cleveland DW, Kaspar BK. Gene transfer demonstrates that muscle is not a primary target for non-cell-autonomous toxicity in familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Dec 19;103(51):19546-51. doi: 10.1073/pnas.0609411103. Epub 2006 Dec 12.
- Mendell JR, Sahenk Z, Malik V, Gomez AM, Flanigan KM, Lowes LP, Alfano LN, Berry K, Meadows E, Lewis S, Braun L, Shontz K, Rouhana M, Clark KR, Rosales XQ, Al-Zaidy S, Govoni A, Rodino-Klapac LR, Hogan MJ, Kaspar BK. A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for becker muscular dystrophy. Mol Ther. 2015 Jan;23(1):192-201. doi: 10.1038/mt.2014.200. Epub 2014 Oct 17.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de janeiro de 2015
Conclusão Primária (Real)
1 de novembro de 2017
Conclusão do estudo (Real)
1 de novembro de 2017
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
26 de janeiro de 2015
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
2 de fevereiro de 2015
Primeira postagem (Estimado)
3 de fevereiro de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
11 de outubro de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
29 de setembro de 2023
Última verificação
1 de setembro de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 14-00630
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