Um estudo para determinar a eficácia da combinação de daratumumabe (DARA) mais Durvalumabe (DURVA) (D2) em indivíduos com mieloma múltiplo recidivante e refratário (RRMM) (FUSION-MM-005)

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O sujeito recebeu pelo menos 3 regimes anti-mieloma anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma (PI) e um agente imunomodulador ou é duplamente refratário a um PI e um agente imunomodulador.

   • Indução, transplante de medula óssea com ou sem terapia de manutenção é considerado um regime.
   • Refratária é definida como doença que não responde à terapia ou progride dentro de 60 dias após a última terapia. A doença não responsiva é definida como falha em atingir uma resposta mínima ou desenvolvimento de doença progressiva durante a terapia.
   • Para indivíduos que receberam mais de 1 regime contendo um IP, sua doença deve ser refratária ao regime contendo IP mais recente.
   • Para indivíduos que receberam mais de 1 regime contendo um agente imunomodulador, sua doença deve ser refratária ao regime contendo agente imunomodulador mais recente.
2. Todos os indivíduos devem ter falhado com o Daratumumabe (DARA) como agente único ou em combinação na última terapia com mieloma múltiplo (MM). A falha é definida como progressão da doença (DP) no DARA, seja como agente único ou em combinação.

3. O sujeito tem doença mensurável definida como:

   1. Proteína M (eletroforese de proteínas séricas (sPEP) ou eletroforese de proteínas urinárias (uPEP): sPEP ≥ 0,5 g/dL ou uPEP ≥ 200 mg/24 horas) e/ou
   2. MM de cadeia leve sem doença mensurável no soro ou na urina: cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥10 mg/dL e relação de cadeia leve livre kappa lambda de imunoglobulina sérica anormal
4. O sujeito alcançou uma resposta (resposta mínima [MR] ou melhor) a pelo menos 1 regime de tratamento anterior.
5. O indivíduo tem uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos.
6. As toxicidades do sujeito resultantes da terapia anterior (incluindo neuropatia periférica) foram resolvidas ou estabilizadas para ≤ Grau 1.
7. O sujeito tem pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
8. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
9. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

10. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem:

    a. Ter 2 testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar o tratamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência de contato heterossexual.

    eu. Teste de gravidez sérico negativo na triagem ii. Teste de gravidez de soro ou urina negativo (a critério do investigador) dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1), e antes de iniciar cada ciclo subsequente de tratamento, e após o final do tratamento do estudo.

    b. Praticar verdadeira abstinência de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e com fonte documentada) ou concordar em usar, e ser capaz de cumprir, contracepção eficaz sem interrupção (por exemplo, oral, injetável ou anticoncepcional hormonal implantável; tubária ligação; dispositivo intrauterino; contraceptivo de barreira com espermicida; abstinência verdadeira; ou parceiro vasectomizado), 28 dias antes do início do tratamento do estudo, durante a terapia do estudo (incluindo interrupções da dose) e por pelo menos 90 dias após a descontinuação do tratamento do estudo.

    c. Concordar em abster-se de amamentar durante a participação no estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose de Daratumumabe (DARA) ou Durvalumabe (DURVA), o que ocorrer mais tarde.

    d. Abster-se de doar óvulos por pelo menos 90 dias após a dose final de DURVA ou DARA, o que ocorrer mais tarde.

11. Sujeitos do sexo masculino devem:

    1. Pratique abstinência verdadeira (que deve ser revisada mensalmente) ou concorde em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou com potencial para engravidar durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 90 dias após o estudo interrupção do tratamento, mesmo que tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
    2. Abster-se de doar esperma por pelo menos 90 dias após a dose final de DURVA ou DARA, o que ocorrer mais tarde.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. O sujeito teve exposição anterior a anti-CTLA-4, anti-PD-1 (morte celular programada-1), anti-PD-L1 (ligante de morte programada 1), anticorpo monoclonal (mAbs) ou vacinas contra o câncer
2. O sujeito recebeu transplante autólogo de células-tronco (ASCT) dentro de 12 semanas antes da data de randomização.
3. Histórico de transplante de órgãos ou células-tronco alogênicas

4. O sujeito recebeu qualquer um dos seguintes nos últimos 14 dias após o início do tratamento do estudo:

   1. Plasmaférese
   2. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador)
   3. Radioterapia que não seja terapia local para lesões ósseas associadas a mieloma
   4. Uso de qualquer terapia medicamentosa antimieloma sistêmica (exceto DARA isoladamente ou em combinação com outros agentes administrados com ele)
5. O sujeito recebeu tratamento anterior com um anticorpo monoclonal dentro de 5 meias-vidas após o início do tratamento do estudo, exceto DARA.
6. O sujeito está recebendo quimioterapia concomitante ou terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer. Nota: O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.

7. O sujeito tem qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/µL
   2. Contagem de plaquetas: < 75.000/µL (não é permitido transfundir um indivíduo para atingir este nível)
   3. Hemoglobina < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L) (não é permitido transfundir um indivíduo para atingir este nível)
   4. Depuração de creatinina (CrCl) < 45 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou calculado diretamente pelo método de coleta de urina de 24 horas)
   5. Cálcio sérico corrigido > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
   6. Aspartato aminotransferase sérica (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 × limite superior do normal (LSN)
   7. Bilirrubina total sérica > 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou > 3,0 mg/dL para indivíduos com síndrome de Gilbert documentada
8. O sujeito tem evidência clínica de sistema nervoso central (SNC) ou leucostase pulmonar, coagulação intravascular disseminada ou MM do SNC
9. O sujeito tem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com um volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) < 50% do normal previsto. Observe que o teste expiratório forçado (FEV1) é necessário para indivíduos com suspeita de DPOC e os indivíduos devem ser excluídos se o VEF1 for < 50% do normal previsto.
10. O sujeito conheceu asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos ou asma não controlada de qualquer classificação. Observe que os indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar do estudo.
11. O indivíduo tem leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas) ou amiloidose
12. Sujeito tem MM não secretor
13. O sujeito tem alergia conhecida ou hipersensibilidade para estudar formulações de medicamentos

14. O indivíduo tem distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite, doença de Crohn], diverticulite, doença celíaca, doença do intestino irritável ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome de Wegener; miastenia gravis; doença de Graves; artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Indivíduos com vitiligo ou alopecia.
    2. Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a doença de Hashimoto) estável na reposição hormonal.
    3. Psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico.
15. Sujeito tem histórico de imunodeficiência primária
16. O sujeito é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1), hepatite B crônica ou ativa ou hepatite A ou C ativa.
17. O indivíduo recebeu vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de DURVA (NOTA: os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de DURVA)

18. O sujeito está atualmente usando ou usou medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Injeções intranasais, tópicas, inalatórias ou locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, reações relacionadas à infusão, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]).

19. O sujeito tem qualquer um dos seguintes:

    1. Achado anormal clinicamente significativo de eletrocardiograma (ECG) na triagem
    2. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association)
    3. Infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes do início do tratamento do estudo
    4. Angina pectoris instável ou mal controlada, incluindo angina pectoris variante de Prinzmetal

20. O sujeito tem história prévia de malignidades, exceto MM, a menos que o sujeito esteja livre da doença por ≥ 5 anos, com exceção das seguintes malignidades não invasivas:

    1. Carcinoma basocelular da pele
    2. Carcinoma de células escamosas da pele
    3. Carcinoma in situ do colo do útero
    4. Carcinoma in situ da mama
    5. Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico TNM [tumor, linfonodos, metástase]) ou câncer de próstata curativo
21. Sujeito é uma mulher que está grávida, amamentando ou amamentando, ou que pretende engravidar durante a participação no estudo.
22. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo
23. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que colocam o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo
24. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo