Imunoterapia usando células T CAR para direcionar CD19 para linfoma primário do SNC CD19+ recidivante/refratário (CAROUSEL)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥16
2. Pacientes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) confirmado histologicamente confinado ao SNC (linfoma primário do SNC (PCNSL))
3. PCNSL CD19+ recidivante* ou refratário, definido como progressão da doença após CR/CRu/PR, ou falha em atingir PR, após uma ou mais linhas de um protocolo contendo metotrexato de alta dose *A confirmação histológica por nova biópsia na recidiva é recomendada se factível. No entanto, os pacientes serão elegíveis sem nova biópsia, desde que o material de diagnóstico inicial esteja disponível e os recursos de imagem de ressonância magnética atuais sejam consistentes com PCNSL pela revisão neurorradiológica.
4. Doença mensurável em ressonância magnética com contraste
5. Inadequado para terapias alternativas de resgate, conforme determinado pelo médico assistente
6. Concordar em fazer um teste de gravidez, usar contracepção altamente eficaz (se aplicável)
7. Consentimento informado por escrito** ** Alguns pacientes com PCNSL podem ser incapazes de fornecer seu próprio consentimento devido aos efeitos neurológicos de sua doença. Nestes casos, um representante legal pode ser procurado para fornecer consentimento'.

Critérios de Exclusão (Registro):

1. doença CD19 negativa
2. Evidência de linfoma secundário do SNC
3. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas
4. Infecção ativa por hepatite B, C ou HIV
5. Saturação de oxigênio ≤90% no ar
6. Bilirrubina >2 x limite superior do normal
7. Taxa de filtração glomerular (TFG)
8. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
9. Incapacidade de tolerar a leucaférese
10. ECOG 3-4
11. Alergia conhecida à albumina ou dimetil sulfóxido (DMSO)
12. Expectativa de vida
13. Arritmias ou doença cardíaca significativa e fração de ejeção do ventrículo esquerdo
14. Distúrbios neurológicos pré-existentes (exceto envolvimento do SNC de malignidade hematológica subjacente)
15. Quaisquer contra-indicações ao anticorpo PD-1 Pembrolizumabe
16. Histórico de doença autoimune (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão final ou requerendo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 24 meses
17. Evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) do tórax ou tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET)-TC na triagem ou história de pneumonite induzida por drogas, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. bronquiolite obliterante) ou pneumonite idiopática. Pneumonite prévia por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida (se > 24 semanas desde o evento)

Critérios de exclusão: para infusão de células T CD19CAR (Dose 1/i.v. e Dose 2/intraventricular):

1. Infecção intercorrente grave no momento da infusão programada de células T CD19CAR
2. Requisito de oxigênio suplementar ou infiltrados pulmonares ativos no momento da infusão programada de células T CD19CAR

3. Tema 2 apenas:

   1. presença de ICANS de grau 3 ou 4 casualmente relacionado ao ATIMP após a infusão da Dose 1
   2. neurotoxicidade de grau 1-2 (se ocorreu) após a dosagem do Tema 1 (Dose 1/i.v Dose de células T CD19CAR) que não foi totalmente resolvida antes da administração proposta da 2ª infusão de células T CD19CAR (Dose/intraventricular) para o tema 2
   3. CRS de grau 3-4 após a infusão da Dose 1
   4. CRS persistente de grau 2 após a dosagem do Tema 1 (Dose 1/i.v Dose de células T CD19CAR) que não foi resolvida para ≤ CRS de grau 1 antes da administração proposta da 2ª infusão de células T CD19CAR (Dose 2/intraventricular) para o tema 2
   5. gravidez