Frontline Oral Arsênico Trióxido para APL
Indução oral à base de trióxido de arsênico na linha de frente em leucemia promielocítica aguda recém-diagnosticada em adultos - um estudo multicêntrico de fase 2
Os investigadores formularam uma preparação oral de As2O3 (oral-As2O3) e mostraram que é eficaz para APL em R1, induzindo CR2 em mais de 90% dos pacientes [8,9]. Além disso, em um esforço para prevenir a recaída, os investigadores avançaram com o As2O3 oral para a manutenção do CR1. Essa estratégia resulta em sobrevida geral (OS) e sobrevida livre de leucemia (LFS) favoráveis [10], o que implica que o tratamento prolongado com As2O3 oral pode prevenir recaídas.
Os protocolos atuais incorporaram i.v.-As2O3 no tratamento de APL recém-diagnosticada [11-15]. Para regimes que compreendem As2O3, ATRA e quimioterapia, atinge-se uma OS de 5 anos superior a 90% [11-15].
Os investigadores também publicaram dados de longo prazo mostrando que o uso de As2O3 oral é altamente eficaz e seguro nas configurações de recaída e linha de frente [16,17].
Neste estudo, os investigadores avaliam o uso de regimes de indução baseados em As2O3 oral e ATRA em pacientes recém-diagnosticados com APL sem quimioterapia mínima em um estudo prospectivo multicêntrico de fase 2.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Após a triagem inicial de elegibilidade, os pacientes serão recrutados para trióxido de arsênico oral, ácido all-trans-retinóico e indução baseada em ácido ascórbico (AAA) por 42 dias. A daunorrubicina (50mg/m^2/dia por 3 dias) só será usada durante a indução em pacientes <65 com apresentação de contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 10 x 10^9/L. Em pacientes que não receberam daunorrubicina, hidroxiureia (2-4g/dia) se WBC ≥ 5 x 10^9/L nos primeiros 14 dias de indução. O monitoramento molecular com RQ-PCR ou ddPCR para PML-RARA será realizado semanalmente durante a indução. Um aspirado de medula óssea de reavaliação será realizado no dia 28 da indução para avaliação da remissão morfológica.
Quatro semanas após a conclusão da fase de indução, todos os pacientes, independentemente da contagem inicial de leucócitos, receberão dois ciclos de consolidação do AAA sem quimioterapia (14 dias a cada 28 dias).
Quatro semanas após a conclusão da consolidação, todos os pacientes receberão 12 ciclos de manutenção de AAA sem quimioterapia (14 dias a cada 8 semanas).
O monitoramento do monitoramento molecular com RQ-PCR ou ddPCR para PML-RARA será realizado a cada 4 semanas durante a consolidação, a cada 8 semanas durante a manutenção e a cada 3 meses por 24 meses após a conclusão da manutenção.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Harry Gill, MD
- Número de telefone: +852 22554542
- E-mail: gillhsh@hku.hk
Locais de estudo
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Singapore, Cingapura
- Recrutamento
- National University Hospital Singapore
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Contato:
- Melissa Ooi, MD
- E-mail: melissa_ooi@nuhs.edu.sg
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Investigador principal:
- Melissa Ooi
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Hong Kong, Hong Kong
- Recrutamento
- The University of Hong Kong
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Contato:
- Harry Gill, MD
- Número de telefone: 85222554542
- E-mail: gillhsh@hku.hk
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Subinvestigador:
- Yok-Lam Kwong, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- LPA recém-diagnosticada com t(15;17)(q24;q21) ou leucemia mielóide aguda (LMA) com translocação variante de RARA de acordo com a Classificação 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS)
- Idade ≥18 anos
- Capacidade e vontade de cumprir os procedimentos e restrições do estudo
- Consentimento informado voluntário por escrito
Critério de exclusão:
- Pontuação de desempenho ECOG >2
- Insuficiência cardíaca descompensada com fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que 40% e hipocinesia global ao ecocardiograma.
- Intervalo QT corrigido prolongado (QTc) ≥ 500ms, na ausência de distúrbios eletrolíticos e medicamentos conhecidos por prolongar o QTc
- Distúrbio significativo da função hepática (bilirrubina > 3 vezes o limite superior normal e/ou ALT > 5 vezes o limite superior normal)
- Taxa de filtração glomerular (GRF) pela fórmula de Cockcroft-Gault ou eGFR (MDRD) inferior a 30mL/min
- Indivíduo do sexo feminino que está amamentando ou tem resultado positivo no teste de gravidez antes da primeira dose do medicamento do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Trióxido de arsênico oral, ácido all-trans-retinóico, ácido ascórbico (AAA)
Indução: Trióxido de arsênico oral 10mg diariamente (0,16mg/kg/dia em pacientes < 18 anos de idade, ácido retinóico all-trans (ATRA) [45mg/m^2 (25mg/m^2 por dia em pacientes < 18 anos- idade) em 2 doses fracionadas) e ácido ascórbico 1g ao dia (15mg/kg/dia em pacientes < 18 anos) por 42 dias Consolidação: Trióxido de arsênico oral diariamente, ATRA e ácido ascórbico diariamente por 14 dias a cada 28 dias por 2 ciclos. Manutenção: Trióxido de arsênico oral, ATRA e ácido ascórbico diariamente por 2 semanas a cada 8 semanas por um total de 2 anos (ou seja, por 12 ciclos no total). |
Os pacientes serão recrutados para indução oral com trióxido de arsênico, ácido all-trans-retinóico e ácido ascórbico (AAA) por 42 dias. Daunorrubicina ou idarrubicina só serão usadas durante a indução em pacientes Quatro semanas após a conclusão da fase de indução, todos os pacientes, independentemente da contagem inicial de leucócitos, receberão dois ciclos de consolidação do AAA sem quimioterapia (14 dias a cada 28 dias). Quatro semanas após a conclusão da consolidação, todos os pacientes receberão 12 ciclos de manutenção de AAA sem quimioterapia (14 dias a cada 8 semanas).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de recaída (RFS)
Prazo: 60 meses
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Definido como o tempo (em meses) desde a primeira remissão morfológica completa (CR1) até a recaída morfológica ou molecular (evento) ou o último acompanhamento (censurado).
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60 meses
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Sobrevida livre de eventos (EFS)
Prazo: 60 meses
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Definido como o tempo (em meses) desde o recrutamento até a falha do tratamento (evento), recidiva morfológica ou molecular (evento) ou último acompanhamento (censurado).
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60 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevida geral
Prazo: 60 meses
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Definido como o tempo (em meses) desde o diagnóstico até a morte (evento) ou último acompanhamento (censurado).
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60 meses
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Toxicidades de tratamento
Prazo: 60 meses
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Toxicidades de tratamento por Critérios Comuns de Toxicidade para Conversões Adversas (CTCAE) versão 5.0.
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60 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Harry Gill, MD, The University of Hong Kong
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Hu J, Liu YF, Wu CF, Xu F, Shen ZX, Zhu YM, Li JM, Tang W, Zhao WL, Wu W, Sun HP, Chen QS, Chen B, Zhou GB, Zelent A, Waxman S, Wang ZY, Chen SJ, Chen Z. Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 3;106(9):3342-7. doi: 10.1073/pnas.0813280106. Epub 2009 Feb 18.
- Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Estey E, Borthakur G, Jabbour E, Faderl S, O'Brien S, Wierda W, Pierce S, Brandt M, McCue D, Luthra R, Patel K, Kornblau S, Kadia T, Daver N, DiNardo C, Jain N, Verstovsek S, Ferrajoli A, Andreeff M, Konopleva M, Estrov Z, Foudray M, McCue D, Cortes J, Ravandi F. Long-term outcome of acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab. Blood. 2017 Mar 9;129(10):1275-1283. doi: 10.1182/blood-2016-09-736686. Epub 2016 Dec 21.
- Tallman MS, Altman JK. How I treat acute promyelocytic leukemia. Blood. 2009 Dec 10;114(25):5126-35. doi: 10.1182/blood-2009-07-216457.
- Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, Appelbaum FR, Feusner JH, Woods WG, Ogden A, Weinstein H, Shepherd L, Willman C, Bloomfield CD, Rowe JM, Wiernik PH. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4298-302. doi: 10.1182/blood-2002-02-0632. Epub 2002 Aug 15.
- Lengfelder E, Haferlach C, Saussele S, Haferlach T, Schultheis B, Schnittger S, Ludwig WD, Staib P, Aul C, Gruneisen A, Kern W, Reichle A, Serve H, Berdel WE, Braess J, Spiekermann K, Wormann B, Sauerland MC, Heinecke A, Hiddemann W, Hehlmann R, Buchner T; German AML Cooperative Group. High dose ara-C in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: long-term results of the German AMLCG. Leukemia. 2009 Dec;23(12):2248-58. doi: 10.1038/leu.2009.183. Epub 2009 Sep 10.
- Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Breccia M, Gallo E, Rambaldi A, Paoloni F, Fioritoni G, Ferrara F, Specchia G, Cimino G, Diverio D, Borlenghi E, Martinelli G, Di Raimondo F, Di Bona E, Fazi P, Peta A, Bosi A, Carella AM, Fabbiano F, Pogliani EM, Petti MC, Amadori S, Mandelli F; Italian GIMEMA Cooperative Group. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood. 2010 Oct 28;116(17):3171-9. doi: 10.1182/blood-2010-03-276196. Epub 2010 Jul 19.
- Kelaidi C, Chevret S, De Botton S, Raffoux E, Guerci A, Thomas X, Pigneux A, Lamy T, Rigal-Huguet F, Meyer-Monard S, Chevallier P, Maloisel F, Deconinck E, Ferrant A, Fegueux N, Ifrah N, Sanz M, Dombret H, Fenaux P, Ades L. Improved outcome of acute promyelocytic leukemia with high WBC counts over the last 15 years: the European APL Group experience. J Clin Oncol. 2009 Jun 1;27(16):2668-76. doi: 10.1200/JCO.2008.18.4119. Epub 2009 May 4.
- Niu C, Yan H, Yu T, Sun HP, Liu JX, Li XS, Wu W, Zhang FQ, Chen Y, Zhou L, Li JM, Zeng XY, Yang RR, Yuan MM, Ren MY, Gu FY, Cao Q, Gu BW, Su XY, Chen GQ, Xiong SM, Zhang TD, Waxman S, Wang ZY, Chen Z, Hu J, Shen ZX, Chen SJ. Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood. 1999 Nov 15;94(10):3315-24.
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- Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, Catalano A, Collins M, Hertzberg M, Browett P, Grigg A, Firkin F, Hugman A, Reynolds J, Di Iulio J, Tiley C, Taylor K, Filshie R, Seldon M, Taper J, Szer J, Moore J, Bashford J, Seymour JF; Australasian Leukaemia and Lymphoma Group. All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4). Blood. 2012 Aug 23;120(8):1570-80; quiz 1752. doi: 10.1182/blood-2012-02-410746. Epub 2012 Jun 19.
- Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Thiede C, Orlando SM, Iacobelli S, Ferrara F, Fazi P, Cicconi L, Di Bona E, Specchia G, Sica S, Divona M, Levis A, Fiedler W, Cerqui E, Breccia M, Fioritoni G, Salih HR, Cazzola M, Melillo L, Carella AM, Brandts CH, Morra E, von Lilienfeld-Toal M, Hertenstein B, Wattad M, Lubbert M, Hanel M, Schmitz N, Link H, Kropp MG, Rambaldi A, La Nasa G, Luppi M, Ciceri F, Finizio O, Venditti A, Fabbiano F, Dohner K, Sauer M, Ganser A, Amadori S, Mandelli F, Dohner H, Ehninger G, Schlenk RF, Platzbecker U; Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto; German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group; Study Alliance Leukemia. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):111-21. doi: 10.1056/NEJMoa1300874.
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- Kumana CR, Mak R, Kwong YL, Gill H. Resurrection of Oral Arsenic Trioxide for Treating Acute Promyelocytic Leukaemia: A Historical Account From Bedside to Bench to Bedside. Front Oncol. 2020 Aug 4;10:1294. doi: 10.3389/fonc.2020.01294. eCollection 2020.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
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