Eficácia do nintedanibe para o tratamento da epistaxe em pacientes com telangiectasia hemorrágica hereditária (THH) (EPISTOP)

A telangiectasia hemorrágica hereditária (THH), ou doença de Rendu-Osler-Weber, é uma doença genética rara com transmissão autossômica dominante e prevalência na população geral de 1/5'000 a 1/10'000. Mutações genéticas no HHT afetam as vias de sinalização angiogênica intracelular (por exemplo, através do Fator de Crescimento Endotelial Vascular [VEGF]) em células endoteliais. Clinicamente, HHT leva a malformações arteriovenosas em vários órgãos, incluindo pulmão, cérebro, fígado, trato digestivo, pele e mucosa nasal. Mais de 90% dos pacientes com HHT sofrem de hemorragias nasais crônicas chamadas epistaxe, que podem levar a deficiência grave de ferro, anemia que requer transfusões de sangue recorrentes em 10-30%, internações de emergência por sangramento agudo e às vezes com risco de vida e redução moderada a grave na qualidade de vida em cerca de 70%. O nintedanibe, um medicamento antifibrótico aprovado para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI), também tem como alvo o receptor VEGF. Os investigadores levantam a hipótese de que o nintedanibe, agindo pela inibição do receptor VEGF, pode reduzir a duração e a frequência da epistaxe em pacientes com HHT.

Esta hipótese será estudada em um ensaio controlado randomizado de fase II. O desenho do estudo será o seguinte:

Período de observação pré-terapêutica de 8 semanas seguido por uma fase de intervenção de 16 semanas (nintedanib 150 mg uma vez por dia durante 2 semanas, depois duas vezes por dia durante 14 semanas em comparação com um placebo no mesmo regime) e por um seguimento de 8 semanas -up para avaliar os efeitos pós-tratamento e possíveis eventos adversos.

Número de pacientes randomizados: até 24 em cada braço, para atingir pelo menos 16 pacientes completando todo o estudo em cada braço, com até 8 desistências em cada braço permitido.

Os pacientes preencherão uma grade de avaliação auto-administrada de epistaxe diariamente desde a visita de triagem, e um escore de gravidade de epistaxe e uma avaliação de qualidade de vida no final das semanas 8, 16, 20, 24 e 32.

O sangue será coletado na triagem (= semana 1) e nas semanas 8, 12, 16, 20, 24 e 32 para avaliar os níveis de hemoglobina e ferritina e para monitorar as funções hepática ou renal por razões de segurança.

A microfotografia (dermatoscopia) das telangiectasias cutâneas selecionadas será realizada nas visitas 1, 6 e 7.

Antes do início do estudo, o protocolo do estudo, o formulário de informações do paciente e o formulário de consentimento, bem como outros documentos específicos do estudo serão submetidos ao comitê de ética local (CER-VD) e à autoridade reguladora nacional suíça de medicamentos (Swissmedic) para aprovação . Qualquer alteração ao protocolo deve ser aprovada (se legalmente exigida) por essas instituições.

Os participantes serão monitorados de perto para eventos adversos em cada visita. Cada participante terá um cartão de emergência indicando seu número de randomização, o nome e o número do estudo, o nome do PI, o possível Produto Médico Investigado (PIM), ou seja, nintedanibe ou placebo, e o número do telefone de emergência. Em caso de evento adverso grave (SAE), os participantes podem ligar para o número de emergência. A chamada será atendida diretamente pelo PI ou por um co-investigador.

As informações médicas individuais obtidas durante o curso deste estudo serão confidenciais e a divulgação a terceiros será proibida. A confidencialidade também será garantida pelo uso de identificação codificada do assunto nos arquivos do computador.

Somente funcionários autorizados da equipe de pesquisa, ou seja, o PI patrocinador, os investigadores e a enfermeira do estudo serão autorizados a acessar os dados dos participantes em um banco de dados protegido por senha. Após o bloqueio do banco de dados, o Patrocinador-PI, os investigadores e o estatístico poderão acessar o banco de dados para análise. O banco de dados será arquivado por dez anos após a conclusão do estudo.