Baixa Dose de Ciclofosfamida +/-- Nintedanibe em Câncer de Ovário Avançado (METRO-BIBF)

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo feminino, ≥18 anos, carcinomas epiteliais avançados recorrentes histologicamente comprovados de ovário, trompas de falópio ou carcinomas peritoneais primários
• Foram submetidas a uma histerectomia ou ooforectomia/salpingectomia bilateral e/ou estiveram na pós-menopausa por 24 meses consecutivos (ou seja, que não menstruaram em nenhum momento nos 24 meses consecutivos anteriores sem uma causa médica alternativa)
• Status de desempenho 0-2
• Função adequada do órgão
• Expectativa de vida > 6 semanas
• Recebeu 2 ou mais linhas de quimioterapia para câncer de ovário e o paciente é resistente ou intolerante à platina ou não é adequado para qualquer outra quimioterapia intravenosa padrão
• Sem ciclofosfamida oral anterior, nintedanibe ou outros inibidores de tirosina quinase, como cediranibe, mas os pacientes podem ter recebido terapias anti-VEGF, como bevacizumabe, pois serão estratificados para isso
• Lesões mensuráveis ​​de acordo com os critérios RECIST 1.1 ou níveis séricos de CA125 para avaliação pelos critérios GCIG CA125 são bem-vindas, mas não são um pré-requisito para inclusão, pois a resposta só será avaliada para aqueles com doença avaliável
• Capaz de dar consentimento informado por escrito e para completar QoL

Critério de exclusão

• Carcinossarcoma ou tumor maligno de origem não epitelial (p. tumor de células germinativas, tumor do estroma do cordão sexual) do ovário, trompa de falópio ou peritônio
• Ferida clinicamente relevante que não cicatriza, úlcera (trato intestinal, pele) ou fratura óssea
• Sintomas ou sinais de obstrução gastrointestinal que requerem nutrição parenteral ou hidratação ou quaisquer outros distúrbios ou anormalidades gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento ou incapacidade de tomar medicação oral
• Metástases cerebrais ativas (ou seja, piora dos sintomas, alteração da condição em < 4 semanas) ou doença leptomeníngea. A entrada no estudo é permitida se as metástases cerebrais estiverem estáveis ​​(assintomáticas ou com condição estável por > 4 semanas).
• A dexametasona para metástases cerebrais é permitida se administrada como dose estável por > 4 semanas antes da randomização (se < 4 semanas, o paciente não é elegível)
• Toxicidade clinicamente relevante relacionada à terapia de quimioterapia e radioterapia anteriores
• História de evento tromboembólico maior nos últimos 6 meses, como embolia pulmonar ou trombose venosa profunda proximal, a menos que em anticoagulação terapêutica estável (>3 meses se estiver em uso de varfarina, PT / INR precisa ser monitorado regularmente conforme a tabela 8.1 do protocolo)
• Distúrbio hemorrágico hereditário ou adquirido conhecido
• Doenças cardiovasculares significativas, incluindo hipertensão não controlada, arritmia cardíaca clinicamente relevante, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva > NYHA II, doença vascular periférica grave, derrame pericárdico significativamente relevante
• História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou hemorragia subaracnóidea nos últimos 6 meses
• Evidência radiográfica de tumores cavitantes ou necróticos com invasão de grandes vasos sanguíneos adjacentes

• Valores laboratoriais indicando um risco aumentado de eventos adversos:

  1. TFG calculada < 45 ml/min. Os sites podem usar qualquer método de cálculo de acordo com a prática local.
  2. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5x109/L
  3. plaquetas < 100 x109/L
  4. hemoglobina < 90 g/L
  5. proteinúria CTCAE 2 ou superior
  6. bilirrubina total > x 2 LSN
  7. ALT e/ou AST > 1,5 x LSN
  8. a menos que metástases hepáticas estejam presentes quando ALT ou AST > 2,5 LSN
  9. Razão normalizada internacional (INR) > 2 ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) >1,5 x LSN na ausência de anticoagulação terapêutica. INR > 4 ou APTT > 2,5 x LSN na presença de anticoagulação terapêutica
• Infecções graves, especialmente se requerer antibióticos sistêmicos (terapia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral), incluindo infecção por hepatite B e/ou C, infecção por HIV
• Diabetes mellitus mal controlado ou paciente em uso de hipoglicemiantes do tipo sulfonilureia (p. gliclazida) como principal controle diabético (como contra-indicado com ciclofosfamida)
• Pacientes com câncer de mama anteriores são permitidos somente se o diagnóstico e qualquer tratamento quimioterápico para isso foi > 5 anos antes e não há evidência de câncer de mama metastático no início do estudo (entre em contato com UCL CTC / CI se o paciente ainda estiver em tratamento hormonal para câncer de mama).

• Outra malignidade diagnosticada nos últimos 5 anos. Em exceção a esta regra, as seguintes malignidades podem ser incluídas:

  1. câncer de pele não melanoma (se tratado adequadamente)
  2. carcinoma cervical in situ (se tratado adequadamente)
  3. câncer de endométrio prévio ou síncrono (se tratado adequadamente), desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos: G1 ou G2, sem LVSI e FIGO (2010) estágio IA apenas
• Doença grave ou doença não oncológica concomitante, como doença neurológica, psiquiátrica ou infecciosa ou uma anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para a entrada no estudo
• Fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que podem dificultar a adesão ao protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento, por ex. abuso ativo de álcool ou drogas
• Quaisquer contra-indicações para a terapia com ciclofosfamida, por ex. história de reações graves de hipersensibilidade aos excipientes listados para tratamento com ciclofosfamida com outros medicamentos em investigação
• Os pacientes não devem iniciar o tratamento experimental dentro de 6 semanas de qualquer procedimento cirúrgico importante
• Participação em outro ensaio clínico testando um medicamento nas últimas quatro semanas antes do início da terapia ou concomitantemente com este ensaio
• Quimioterapia, incluindo imunoterapia ou tratamento com anticorpo monoclonal (VEGF) dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo
• Tratamento hormonal para câncer de ovário dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo (TRH contínua é permitida)
• Qualquer tratamento anterior com inibidores de tirosina quinase que tenha ação predominantemente antiangiogênica
• A radioterapia dentro de 3 meses não é permitida, exceto quando administrada para controle dos sintomas > 28 dias antes. Todos os pacientes que recebem qualquer radioterapia exigirão evidências de câncer de ovário recorrente fora do campo irradiado, seja por imagem ou via aumento de CA125
• Hipersensibilidade ao nintedanib, amendoim ou soja, ou a qualquer um dos excipientes do nintedanib