Efficacité du nintedanib pour le traitement de l'épistaxis chez les patients atteints de télangiectasie hémorragique héréditaire (THH) (EPISTOP)

La télangiectasie hémorragique héréditaire (THH), ou maladie de Rendu-Osler-Weber, est une maladie génétique rare à transmission autosomique dominante et une prévalence dans la population générale de 1/5'000 à 1/10'000. Les mutations génétiques du HHT affectent les voies de signalisation angiogéniques intracellulaires (par exemple via le facteur de croissance endothélial vasculaire [VEGF]) dans les cellules endothéliales. Cliniquement, le THH entraîne des malformations artério-veineuses dans divers organes, notamment les poumons, le cerveau, le foie, le tube digestif, la peau et la muqueuse nasale. Plus de 90 % des patients HHT souffrent de saignements de nez chroniques appelés épistaxis, qui peuvent entraîner une carence en fer sévère, une anémie nécessitant des transfusions sanguines récurrentes chez 10 à 30 %, des hospitalisations d'urgence pour des saignements aigus et parfois mortels, et une réduction modérée à sévère. de la qualité de vie dans environ 70 %. Le nintedanib, un médicament antifibrotique approuvé pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), cible également le récepteur du VEGF. Les investigateurs émettent l'hypothèse que le nintédanib, agissant par inhibition du récepteur du VEGF, pourrait réduire la durée et la fréquence des épistaxis chez les patients HHT.

Cette hypothèse fera l'objet d'études dans un essai contrôlé randomisé de phase II. Le design de l'étude sera le suivant :

Période d'observation pré-thérapeutique de 8 semaines suivie d'une phase interventionnelle de 16 semaines (nintedanib 150 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis deux fois par jour pendant 14 semaines par rapport à un placebo au même régime), et d'un suivi de 8 semaines -up période pour évaluer les effets post-traitement et les événements indésirables possibles.

Nombre de patients randomisés : jusqu'à 24 dans chaque bras, pour atteindre au moins 16 patients complétant l'intégralité de l'étude dans chaque bras, avec jusqu'à 8 abandons autorisés dans chaque bras.

Les patients rempliront quotidiennement une grille d'évaluation auto-administrée de l'épistaxis depuis la visite de dépistage, ainsi qu'un score de gravité de l'épistaxis et une évaluation de la qualité de vie à la fin des semaines 8, 16, 20, 24 et 32.

Le sang sera prélevé lors du dépistage (= semaine 1), et aux semaines 8, 12, 16, 20, 24 et 32 ​​pour évaluer les taux d'hémoglobine et de ferritine, et pour surveiller les fonctions hépatiques ou rénales pour des raisons de sécurité.

Une microphotographie (dermoscopie) de télangiectasies cutanées sélectionnées sera réalisée lors des visites 1, 6 et 7.

Avant le début de l'étude, le protocole d'étude, le formulaire d'information du patient et le formulaire de consentement, ainsi que d'autres documents spécifiques à l'étude seront soumis au comité d'éthique local (CER-VD) et à l'autorité nationale suisse de réglementation des médicaments (Swissmedic) pour approbation . Tout amendement au protocole doit être approuvé (si légalement requis) par ces institutions.

Les participants seront étroitement surveillés pour les événements indésirables à chaque visite. Chaque participant sera titulaire d'une carte d'urgence indiquant son numéro de randomisation, le nom et le numéro de l'étude, le nom du PI, l'éventuel Produit Médical Investigé (IMP) c'est-à-dire le nintédanib ou le placebo, et le numéro de téléphone d'urgence. En cas d'événement indésirable grave (EIG), les participants peuvent appeler le numéro d'urgence. L'appel sera répondu directement par le PI ou un co-investigateur.

Les informations médicales individuelles obtenues au cours de cette étude seront confidentielles et leur divulgation à des tiers sera interdite. La confidentialité sera également garantie par l'utilisation d'une identification codée du sujet dans les fichiers informatiques.

Seul le personnel autorisé de l'équipe de recherche, c'est-à-dire le sponsor-PI, les investigateurs et l'infirmière de l'étude seront autorisés à accéder aux données des participants dans une base de données protégée par un mot de passe. Après le verrouillage de la base de données, le sponsor-PI, les enquêteurs et le statisticien pourront accéder à la base de données pour analyse. La base de données sera archivée pendant dix ans après la fin de l'étude.