Исследование по оценке безопасности возрастающих доз AT13387 у пациентов с метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

• Предоставление подписанного информированного согласия.
• Возраст 18 лет и старше.

• Гистологические или цитологические признаки метастатической солидной опухоли, включая лимфому, резистентную к стандартной терапии. Следующие типы опухолей представляют особый интерес, поскольку они с большей вероятностью реагируют на ингибирование HSP90, и следует приложить все усилия для включения в исследование пациентов с такими диагнозами. Только пациенты с этим и другими диагнозами, которые, как считается, реагируют на ингибиторы HSP90, должны быть зарегистрированы после выявления MTD.

  • Метастатический рак молочной железы, который является HER2-положительным либо при окрашивании FISH, либо при иммуногистохимическом окрашивании 3+,
  • Аденокарцинома предстательной железы, рефрактерная к лечению с истощением андрогенов,
  • Метастатическая меланома,
  • НМРЛ стадии IIIb или IV,
  • МРЛ,
  • Глиомы высокой степени злокачественности (пациенты должны принимать стабильную дозу кортикостероидов в течение как минимум одной недели до лечения AT13387 и не испытывать неврологических нарушений в течение этого периода),
  • СУТЬ.
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.

• Адекватная функция костного мозга определяется:

  • Гемоглобин > 9 г/дл,
  • Нейтрофилы > 1,4 х 10^9/л,
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л.
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче, или признаки хирургического бесплодия, или признаки постменопаузального статуса. Постменопаузальный статус определяется как любое из следующего: естественная менопауза с менопаузой >1 года назад; радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад; менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом в 1 год после последней менструации.

Критерий исключения:

• Быть беременными или кормящими (женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до зачисления). Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны использовать соответствующие противозачаточные средства (барьерные методы, оральные контрацептивы и/или внутриматочные спирали) в течение всего периода исследования, или пациент должен быть хирургически стерильным (с документацией в истории болезни пациента).
• Текущие метастазы в центральную нервную систему у пациентов с экстракраниальной первичной опухолью (за исключением случаев, когда неврологические признаки или симптомы пациента были стабильными в течение предшествующих трех месяцев и пациент не получал лечения кортикостероидами в течение четырех недель до включения в исследование).
• Неадекватная функция печени, о чем свидетельствует уровень билирубина в сыворотке > 2,5 раза выше верхней границы референтного диапазона (ULRR) или уровень аланинаминотрансферазы (ALT) или аспартатаминотрансферазы (AST) или щелочной фосфатазы (ALP) ≥ 2,5 раза выше ULRR (за исключением случаев, связанных с наличием метастазы в печень, когда АЛТ и/или АСТ могут до пяти раз превышать верхние пределы референтного диапазона). Пациенты с изолированным повышением ALP ≤ 5 раз выше ULRR при отсутствии метастазов в печень, но с известными метастазами в кости подходят для исследования.
• Фракция выброса левого желудочка <50% по данным эхокардиографии или сканирования MUGA.
• Умеренная или тяжелая почечная недостаточность, определяемая как уровень креатинина в сыворотке > 1,5 ULRR или > + протеинурия в двух случаях с интервалом не менее 24 часов.
• Предшествующее лечение ингибитором HSP90.
• Противораковая терапия, которая не была завершена по крайней мере за 28 дней до лечения AT13387 (кроме хирургического вмешательства или лечения ингибитором протеинкиназы, которое должно быть завершено не менее чем за одну неделю до лечения AT13387).
• Неполное восстановление после предыдущей лучевой терапии или операции, за исключением остаточных кожных эффектов или стабильной желудочно-кишечной токсичности <2 степени.
• История ишемического сердечного события, инфаркта миокарда или нестабильной сердечной болезни в течение 3 месяцев после включения в исследование.
• QTc > 460 мс по поправке Фридериции.
• Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением небазальноклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки, за исключением случаев, когда опухоль подвергалась радикальному лечению более чем за 2 года до включения в исследование.
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, системной инфекции) или текущих нестабильных или некомпенсированных респираторных или сердечных заболеваний, которые делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Предыдущая история инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), известными активными вирусами гепатита В или С - скрининг на вирусные инфекции не требуется для участия в этом исследовании.
• Длительное лечение известными индукторами CYP450, т.е. фенитоин, в течение четырех недель после лечения AT13387 (см. список в Приложении D), кроме дексаметазона, у пациентов с глиомой.