Пазопаниб гидрохлорид с последующей химиотерапией и хирургическим вмешательством при лечении пациентов с саркомой мягких тканей

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная саркома мягких тканей, за исключением альвеолярной и эмбриональной рабдомиосаркомы, хорошо- и дедифференцированной адипоцитарной саркомы, Юинга, остеосаркомы или гастроинтестинальной стромальной опухоли; Американский объединенный комитет по раку (AJCC) (6-е издание) Стадия III или T2a Стадия II или стадия IV Пациенты, ранее не получавшие лечения, которым планируется резекция первичной опухоли, с операбельным метастатическим заболеванием
• Поддающееся измерению заболевание более 5 сантиметров в наибольшем измерении; поддающиеся измерению поражения определяются как те, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений, которые необходимо зарегистрировать) с помощью рентгенографии грудной клетки, компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии. (МРТ) или с помощью штангенциркуля при клиническом осмотре; все измерения опухоли должны быть записаны в миллиметрах (или десятичных долях сантиметров)
• Повреждения средней или высокой степени: 2 или 3 по шкале от 1 до 3 или степени от 2 до 4 по шкале от 1 до 4.
• Саркома, расположенная на верхних (включая плечо) или нижних (включая бедро) конечностях или на стенке тела
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Карновски >= 80%
• Отсутствие предшествующей химиотерапии, лучевой терапии или антиангиогенной терапии
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Гемоглобин (Hgb) >= 9,0 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Билирубин = < 1,5 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 1,5 x ВГН
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) в пределах 1,2 х ВГН, за исключением случаев, когда субъект получает кумадин и имеет стабильное МНО, соответствующее желаемому уровню антикоагулянтной терапии.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Артериальное давление (АД) не выше 140 мм рт.ст. (систолическое) и 90 мм рт.ст. (диастолическое) для соответствия требованиям; начало или коррекция медикаментозного лечения АД разрешены до включения в исследование при условии, что среднее значение трех значений АД при исходной оценке до включения в исследование составляет менее 140/90 мм рт.ст.
• Право субъектов, получающих какие-либо лекарства или вещества, о которых известно, что они влияют или могут повлиять на активность или фармакокинетику пазопаниба, будет определяться после рассмотрения их случаев Главным исследователем.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции.
• Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она не имеет детородного потенциала (т. е. физиологически неспособна забеременеть) или если она имеет детородный потенциал.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Субъекты с известными метастазами в головной мозг и/или нерезектабельной саркомой
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая активную серьезную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную желудочковую аритмию, требующую антиаритмической терапии, серьезную печеночную недостаточность или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима исследования.
• Беременные или кормящие женщины
• Субъекты без дополнительных активных злокачественных новообразований в течение последних 3 лет
• Субъекты, получающие другие исследуемые агенты
• Субъекты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пазопанибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Субъекты, у которых билирубин > ВГН и АСТ/АЛТ > ВГН
• Субъекты с отношением белка мочи к креатинину более 1
• Субъекты с исходно скорректированным интервалом QT (QTc), равным или превышающим 480 мс, или другими значительными отклонениями на электрокардиограмме (ЭКГ)

• Некоторые лекарства, которые действуют через систему цитохрома P450 (CYP450), специально запрещены для пациентов, получающих пазопаниб, а другие следует избегать или назначать с особой осторожностью и требуют одобрения главного исследователя (PI).

  • Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, могут повышать концентрацию пазопаниба и запрещены; грейпфрутовый сок также является ингибитором CYP450, и его нельзя принимать с пазопанибом.
  • Сильные индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию пазопаниба, запрещены.
  • Лекарств с узким терапевтическим диапазоном и субстратами CYP3A4, CYP2D6 или CYP2C8 следует избегать и, при необходимости, назначать с осторожностью.
  • Пазопаниб в дозе 800 мг один раз в сутки не влияет на CYP2C9, CYP1A2 или CYP2C19 in vivo, но влияет in vitro; поэтому разрешены терапевтические дозы варфарина, субстрата CYP2C9, и омепразола, субстрата CYP2C19; кофеин, субстрат CYP1A2, также разрешен.
• Некоторые лекарства, которые связаны с риском удлинения интервала QTc и/или пируэтной тахикардии, хотя и не запрещены, следует избегать или заменять лекарствами, которые не несут этих рисков, если это возможно.
• Субъекты, которым требуется гепарин, отличный от низкомолекулярного гепарина

• Субъекты с любым состоянием, которое может ухудшить способность глотать или всасывать пероральные лекарства/исследуемый продукт, включая:

  • Любое поражение, вызванное опухолью, радиацией или другими состояниями, которое затрудняет проглатывание капсул или таблеток.
  • Предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая, помимо прочего, обширную резекцию желудка или тонкой кишки.
  • Активная пептическая язва, не принимающая ингибиторы протонной помпы
  • Синдром мальабсорбции

• Субъекты с любым состоянием, которое может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения или перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе

  • Активная пептическая язва, не принимающая ингибиторы протонной помпы
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения
  • Воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или
  • Другие желудочно-кишечные заболевания, повышающие риск перфорации
  • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения

• Субъекты с любым из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

  • Нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
  • Аритмия сердца
  • Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии
  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Аортокоронарное шунтирование
  • Легочная эмболия, нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) или ТГВ, который лечился терапевтическими антикоагулянтами в течение менее 6 недель
  • Артериальный тромбоз
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
  • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); субъект, имеющий в анамнезе сердечную недостаточность класса II и не проявляющий симптомов при лечении, может считаться подходящим
• Кровохарканье в анамнезе более 2,5 мл (1/2 чайной ложки) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Наличие в анамнезе серьезной или незаживающей раны, язвы или перелома кости
• Субъекты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются.

• Субъекты с тяжелой печеночной недостаточностью

  • Билирубин > 3 x ULN, независимо от любого уровня АЛТ