Внутриочаговый 5-фторурацил (5FU), местное лечение имихимодом при плоскоклеточном раке

Плоскоклеточная карцинома (SCC) нижних конечностей представляет собой отдельную подгруппу кожных плоскоклеточных карцином, которые часто встречаются у пожилых женщин. Напротив, большинство кожных SCC возникают на голове и шее, причем у мужчин чаще, чем у женщин. Гистопатологические исследования SCC нижних конечностей показали, что они, как правило, хорошо дифференцированы и имеют низкую частоту периневральной и лимфоваскулярной инвазии. SCC нижних конечностей также менее склонны к метастазированию. Хирургическое иссечение было основой лечения плоскоклеточного рака, включая плоскоклеточный рак нижних конечностей. Однако нижняя конечность, как участок, подвержена плохому заживлению ран и послеоперационным осложнениям, таким как инфекции. Кроме того, может возникнуть явление, называемое эруптивным послеоперационным ПКР, при котором цитокины, высвобождаемые во время заживления ран, вызывают образование вторичной опухоли в генетически предрасположенных клетках, окружающих исходный ПКР. Учитывая, что SCC нижних конечностей менее агрессивны, но более склонны к хирургическим осложнениям при удалении, исследователи считают, что эти типы поражений могут быть хорошими кандидатами для нехирургического лечения.

5-фторурацил (5FU) представляет собой химиотерапевтическое средство, которое применялось системно при различных злокачественных новообразованиях, а также местно или внутриочагово при различных дерматологических состояниях. Но сообщения о его использовании при инвазивном кожном плоскоклеточном раке, за исключением кератоакантом, очень ограничены. Исследователям известны 3 таких сообщения в литературе. В крупнейшем на сегодняшний день исследовании 6 еженедельных внутриочаговых инъекций геля 5FU-адреналина были выполнены 23 пациентам с кожным плоскоклеточным раком на различных участках тела, 22 (96%) из которых продемонстрировали гистологически подтвержденное исчезновение опухоли. Однако в этом исследовании использовалась запатентованная формула геля, которая не является широко доступной. Имеются два других сообщения об успешном лечении плоскоклеточного рака с помощью 6-8 внутриочаговых инъекций 5FU с недельными интервалами. В трех опубликованных исследованиях вводили от 0,6 мл до 2,4 мл 5FU на каждую еженедельную сессию в концентрациях от 30 мг/мл до 50 мг/мл.

Имиквимод представляет собой местный модулятор иммунного ответа, который действует через путь толл-подобного рецептора 7. Он одобрен FDA для лечения актинического кератоза, генитальных бородавок и поверхностной базально-клеточной карциномы. Он также использовался не по прямому назначению для лечения плоскоклеточного рака in situ и инвазивного плоскоклеточного рака кожи. Обзор опубликованных на сегодняшний день исследований показал, что при ежедневном местном применении имиквимода частота излечения от плоскоклеточного рака in situ составляет 50-88%. Существует только одно исследование, не считая сообщений о случаях лечения инвазивной плоскоклеточной карциномы местным имиквимодом. В этом исследовании 7 из 12 (71%) инвазивных плоскоклеточных карцином исчезли при местном применении имиквимода 5 дней в неделю в течение 12 недель. Распространенными побочными реакциями являются эритема, зуд, мокнутие, эрозии, корки в месте нанесения.

Целью предлагаемого исследования является оценка относительно неизученного подхода к лечению плоскоклеточного рака нижних конечностей. Стратегия заключается в прямой и специфической доставке лекарства в опухоль посредством инъекции еженедельно в течение трех недель. Для предлагаемой фазы I клинического испытания исследователи будут выполнять внутриочаговые инъекции хорошо охарактеризованного сильнодействующего химиотерапевтического агента (5-фторурацил) для уничтожения местно доступных клеток плоскоклеточного рака. Важно отметить, что 5-фторурацил в настоящее время используется в клинической практике с хорошо зарекомендовавшим себя профилем безопасности. Ожидается, что внутриочаговые инъекции 5-фторурацила (5FU) обеспечат прямую и специфическую доставку химиотерапии к опухоли, тем самым снизив вероятность системной токсичности. Кроме того, внутриочаговые инъекции 5FU позволяют доставлять к опухоли локально эффективные концентрации 5FU с использованием доз, которые на несколько порядков ниже тех, которые в настоящее время используются для внутривенного (IV) лечения множественных злокачественных новообразований.

В дополнение к инъекциям 5FU, подмножество участников исследования также будет лечить свои поражения с помощью местного применения 5% имиквимода, другого хорошо изученного химиотерапевтического средства с некоторой продемонстрированной эффективностью при лечении кожных плоскоклеточных карцином. Исследователи надеются, что одновременное применение местного 5% имиквимода будет синергично с внутриочаговым введением 5FU. На сегодняшний день не было опубликовано ни одного исследования по одновременному применению внутриочагового 5FU и местного имиквимода.

У участников будет как минимум 1 плоскоклеточный рак размером более 1 см и менее 2 см в наибольшем диаметре на нижних конечностях. Клинический диагноз плоскоклеточного рака будет подтвержден гистологически путем глубокой биопсии менее половины поражения. Оставшаяся часть поражения будет использоваться для внутриочаговых инъекций 5FU или внутриочаговых инъекций 5FU/местно имиквимода в соответствии со следующей схемой:

В этом исследовании в общей сложности 30 участников будут случайным образом разделены на 3 группы. Рандомизация будет проводиться с использованием рандомизатора Института рака Университета Питтсбурга (UPCI), который поддерживается Центром биостатистики UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 участники будут служить контрольной группой и не будут получать ни инъекцию 5FU, ни местный имиквимод. Еще 10 участникам еженедельно в течение 3 недель будут вводиться внутриочаговые инъекции 50 мг 5FU в 1 мл водного раствора для инъекций. Еще 10 участникам будет вводиться внутриочаговый 5FU, как и в предыдущей группе, дополнительно участники также будут получать три раза в неделю местное нанесение 5% имиквимода на то же поражение. В конце второй недели 2-миллиметровая биопсия поражения будет получена для анализа средней точки и будет сохранена для банка тканей и будущих исследований. Через неделю после последней инъекции (4-я неделя) у всех участников, включая контрольную группу, будет проведена хирургическая резекция поражения, чтобы избавить пациентов от болезни. Резекция является текущим стандартом лечения этих опухолей. Часть или вся резецированная опухоль и окружающая кожа будут сохранены для создания банка тканей и будущих исследований, чтобы охарактеризовать и сравнить микроокружение опухоли до, во время и после терапии.

Все очаги будут сфотографированы, а ответ на лечение будет оценен через 4 недели после первой инъекции 5FU перед иссечением.