Изучение комбинации GSK1795091 и иммунотерапии у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Субъект должен быть старше 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Гистологическая документация распространенной солидной опухоли.
• Архивная опухолевая ткань, полученная в любое время от первоначального диагноза до включения в исследование. Хотя свежая биопсия, полученная во время скрининга, предпочтительнее, архивный образец опухоли приемлем, если получить свежую биопсию невозможно. Субъекты, включенные в фармакодинамическую когорту, должны предоставить свежую биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного в период скрининга, и должны согласиться на проведение по крайней мере одной дополнительной биопсии во время лечения.
• Заболевание, которое прогрессировало после стандартной терапии или для которой стандартная терапия не подходит по иным причинам (например, непереносимость).
• Поддающееся измерению заболевание, то есть наличие как минимум 1 поддающегося измерению поражения в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (версия RECIST 1.1).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-1.
• Продолжительность жизни не менее 12 недель.
• Адекватная функция органов.
• Во Франции субъект будет иметь право на включение в это исследование только в том случае, если он либо связан с категорией социального обеспечения, либо является бенефициаром.
• Будут включены предметы мужского или женского пола. Субъект женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: а) не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ b). WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение указанных требований и ограничений.

Дополнительные критерии включения субъектов в часть 2a (расширение GSK3174998) и часть 2b (расширение GSK3359609):

• Гистологическая или цитологическая документация плоскоклеточного рака головы и шеи (SCCHN) (ротовая полость, ротоглотка, гортаноглотка или гортань), который является рецидивирующим, местнораспространенным или метастатическим и не поддается радикальному лечению, хирургическому вмешательству или окончательной химиолучевой терапии. .
• Получал, не соответствует требованиям или иным образом не подходит для терапии на основе платины и терапии против рецептора запрограммированной смерти-1 (PD-1)/лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1)
• Получал не более 3 предшествующих линий системной терапии по поводу метастатического заболевания.

Дополнительные критерии включения субъектов в часть 2c (расширение пембролизумаба):

• Гистологическая или цитологическая документация SCCHN (ротовая полость, ротоглотка, гортаноглотка или гортань), которая является рецидивирующей, местно-распространенной или метастатической и не поддается радикальному лечению, хирургическому вмешательству или окончательной химиолучевой терапии.
• Получал не более 2 предшествующих линий системной терапии по поводу метастатического заболевания.

Критерий исключения:

• Злокачественное заболевание, отличное от изучаемого заболевания, за исключением тех, от которых у субъекта не было заболеваний в течение более 2 лет и которые, как ожидается, не повлияют на безопасность субъекта или конечные точки исследования.
• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или бессимптомные метастазы в ЦНС, которые потребовали приема стероидов в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее модификации системного заболевания или иммуносупрессивной терапии в течение последних 2 лет. Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешена.
• Сопутствующее заболевание, требующее применения системной иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека.
• Текущее нестабильное заболевание печени или желчных путей по оценке исследователя, определяемое наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка, стойкой желтухи или цирроза.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Положительный результат теста на гепатит С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений в соответствии с формулой Фридериции (QTcF) > 450 миллисекунд (мс) или QTcF > 480 мс для пациентов с блокадой ножек пучка Гиса.
• Недавний анамнез (в течение последних 6 месяцев) острого дивертикулита, воспалительного заболевания кишечника, внутрибрюшного абсцесса или желудочно-кишечной непроходимости.
• Недавняя история десенсибилизирующей терапии аллергенами в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• История тяжелой гиперчувствительности к моноклональным антителам (мАт).
• История или доказательства сердечно-сосудистого (СС) риска, включая любое из следующего: а) Недавняя (в течение последних 6 месяцев) история серьезной неконтролируемой сердечной аритмии или клинически значимых отклонений ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду второй степени (тип II) или третьей степени. б) Кардиомиопатия, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику, стентирование или шунтирование в течение последних 6 месяцев до включения в исследование. c) Застойная сердечная недостаточность (класс II, III или IV) согласно определению функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). г) Недавний (в течение последних 6 мес) симптоматический перикардит в анамнезе.
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита, интерстициального заболевания легких или организующейся пневмонии, или признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Недавний анамнез (в течение 6 месяцев) неконтролируемого симптоматического асцита или плеврального выпота.
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психическое расстройство или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Является или имеет ближайших родственников (например, супругу, родителя/законного опекуна, брата, сестру или ребенка), которые являются сотрудниками исследовательского центра или спонсора, непосредственно участвующими в этом испытании, за исключением случаев, когда требуется предварительное одобрение Институционального наблюдательного совета (IRB) (председателем или назначенным лицом). с учетом исключения из этого критерия для конкретного субъекта.
• Предварительное лечение следующими агентами: а) OX40, агонистом индуцибельного костимулятора Т-клеток (ICOS) в любое время. б) предшествующая системная или внутриопухолевая терапия агонистом TLR. в) Противораковая терапия или экспериментальная терапия в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче. d) Предшествующая лучевая терапия: допустима, если по крайней мере 1 необлученное измеримое поражение доступно для оценки в соответствии с версией 1.1 RECIST или если было облучено одиночное измеримое поражение, документально подтверждено объективное прогрессирование. Требуется отмывание не менее чем за 14 дней до начала исследуемого лечения для лучевой терапии любого предполагаемого использования на конечности при метастазах в кости и за 28 дней для лучевой терапии грудной клетки, головного мозга или внутренних органов.
• Предшествующая аллогенная или аутологическая трансплантация костного мозга или трансплантация других паренхиматозных органов.
• Токсичность предыдущего лечения, в том числе: а) Степень токсичности >=3, связанная с предшествующей иммунотерапией и приводящая к прекращению исследуемого лечения. б) Токсичность, связанная с предшествующим лечением, не уменьшилась до степени <=1 (за исключением алопеции или эндокринопатии, купируемой заместительной терапией).
• Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и рекомбинантный эритропоэтин) в течение 2 недель до первой дозы лечения исследования.
• Обширное хирургическое вмешательство <= за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты также должны полностью оправиться от любой хирургической операции (большой или незначительной) и/или ее осложнений до начала исследуемого лечения.
• Известное злоупотребление наркотиками или алкоголем.
• Получение любой живой вакцины в течение 4 недель.

Дополнительные критерии исключения для субъектов в Части 2c

• Ранее получал анти-PD-1/PD-L1 терапию.