Оценить максимально переносимую дозу (MTD), безопасность и эффективность CPI-613® (девимистат) плюс гидроксихлорохин у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной светлоклеточной саркомой мягких тканей

Критерии включения:

1. Способен понять и подписать согласие. Для пациентов младше 18 лет будет получено согласие родителей или опекунов и соответствующее согласие пациента.
2. Пациенты должны быть в возрасте ≥ 2 лет.
3. Функциональный статус Карновского (> 60). Для детей и подростков необходимо выполнить оценку состояния здоровья по Лански и преобразовать его в состояние здоровья по Карнофски, используя таблицу преобразования в Приложении IV: Таблица преобразования показателей состояния.
4. Наличие поддающегося измерению заболевания согласно RECIST v1.1.

5. Фаза I исследования (часть определения дозы) будет включать пациентов с рецидивирующей или рефрактерной светлоклеточной саркомой и другими рецидивирующими или рефрактерными саркомами с положительным результатом слияния, что подтверждено официальным отчетом о патологии из диагностического учреждения или коммерческой лаборатории.

   Пациенты с саркомой Юинга (EWS) также могут быть включены только в фазу I исследования. Пациенты в фазе 1 исследования с EWS будут прогрессировать после по крайней мере одной предшествующей линии стандартной терапии, а пациенты с опухолями слияния TRK получат предшествующую терапию ингибитором TRK. У пациентов должна быть рецидивирующая или рефрактерная светлоклеточная саркома для фазы II исследования, определяемая как рецидив заболевания после или без достижения ответа по крайней мере на одну предшествующую терапию. Диагноз светлоклеточной саркомы должен быть задокументирован официальным отчетом о патологии от диагностирующего учреждения или коммерческой лаборатории, включая наличие характерной транслокации, такой как t(12;22)(q13;q12).

6. Фертильные мужчины и их партнеры, являющиеся женщинами репродуктивного возраста, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать две высокоэффективные формы контрацепции с момента дачи информированного согласия, во время лечения и в течение 180 дней (женщины и мужчины) после лечения. последняя доза девимистата. Высокоэффективная форма контрацепции определяется как гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные спирали, метод двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем) или стерилизация партнера-мужчины.
7. Требования к функциям органов:

Адекватная функция костного мозга определяется как:

1. Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга:

   • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3

   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)

   Адекватная функция почек определяется как:

   • Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 или

   • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

   Возраст Максимальный уровень сывороточного креатинина (мг/дл) Мужчины Женщины от 2 до < 6 лет 0,8 0,8 от 6 до < 10 лет 1,0 1,0 от 10 до < 13 лет 1,2 1,2 от 13 до < 16 лет 1,5 1,4

   ≥ 16 лет 1,7 1,4 Пороговые значения креатинина в этой таблице были получены по формуле Шварца для оценки СКФ с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных CDC.

   Адекватная функция печени определяется как:

   • Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста

   • SGPT (ALT) ≤2,5 раза выше ULN

   • SGOT (AST) ≤2,5 раза выше ВГН
   • Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл

   Адекватная неврологическая функция определяется как:

   • Пациенты с судорожным расстройством могут быть зачислены, если они принимают противосудорожные препараты и хорошо контролируются.

   Адекватное артериальное давление.

   Критерий исключения:

   1. Получали другую химиотерапию в течение 14 дней после начала исследуемой терапии или иммунотерапию (на основе антител) в течение 28 дней после начала исследуемой терапии.
   2. Для кого доступна потенциально лечебная противораковая терапия.
   3. Беременны или кормите грудью.
   4. Иметь известную гиперчувствительность к любому из компонентов девимистата или гидроксихлорохина.
   5. Наличие любого другого медицинского или психологического состояния, которое, по мнению врача, может помешать субъекту подписать информированное согласие, сотрудничать или участвовать в лечении.
   6. Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права.
   7. Пациенты с известным дефицитом G6PD.
   8. Пациенты с известным заболеванием сетчатки.
   9. Имеют угрожающие жизни тяжелые осложнения злокачественного новообразования, такие как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
   10. Не могут принимать пероральные препараты ИЛИ у вас синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, тошнота, диарея, рвота), которое может снизить биодоступность исследуемого препарата.
   11. Использование препаратов, удлиняющих интервал QT, с высоким риском и у пациентов с желудочковой тахикардией типа «пируэт» в анамнезе.
   12. Неразрешенная токсичность от предыдущей терапии, которая не разрешилась до CTCAE ≤ степени 1 или исходной токсичности, за исключением алопеции.
   13. История нестабильного или ухудшающегося сердечно-сосудистого заболевания в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга, включая, помимо прочего, следующее: нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая недостаточность/инсульт, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] или неконтролируемые клинически значимые аритмии.
   14. Выраженное исходное удлинение интервала QT/QTc (повторное проявление интервала QTc >480 мс как у мужчин, так и у женщин)
   15. Нежелание или неспособность избежать одновременного применения сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 во время исследуемого лечения.
   16. Пациенты, одновременно принимающие тамоксифен, исключаются из-за повышенной глазной токсичности гидроксихлорохина.