R-(-)-госсиполуксусная кислота, цисплатин и этопозид в лечении пациентов с солидными опухолями поздних стадий или мелкоклеточным раком легкого на поздних стадиях

Критерии включения:

• В когортах с повышением дозы: пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным, и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны; в расширенной когорте MTD: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный мелкоклеточный рак легкого на обширной стадии
• Пациенты не должны получать предшествующую терапию, подавляющую семейство В-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2).
• Пациенты с мелкоклеточным раком легкого, возможно, ранее получали профилактическое краниальное облучение.
• Предварительная лучевая терапия всего головного мозга разрешена для пациентов с метастазами в головной мозг при условии, что они имеют стабильные/улучшенные поражения в течение как минимум 1 месяца после лечения, отсутствие неврологических симптомов и отсутствие потребности в кортикостероидах; магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга или компьютерная томография (КТ) головы должны быть выполнены на исходном уровне, если у пациента в анамнезе были метастазы в головной мозг.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин < 1,5 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин сыворотки <1,5 x верхний предел нормы ИЛИ
• Клиренс креатинина >= 45 мл/мин/1,73 m^2, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы; по показаниям можно измерить сбор мочи за 24 часа и клиренс креатинина.
• Воздействие АТ-101 на развивающийся человеческий плод неизвестно; по этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, для продолжительность участия в исследовании и не менее одного месяца после последней дозы AT-101; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты должны продемонстрировать способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Женщины-пациенты детородного возраста не должны быть беременны
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание

Критерий исключения:

• Пациенты без мелкоклеточного рака легкого, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию или гормональную терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не выздоровел (=< степени 1) от клинически значимых нежелательных явлений, вызванных средствам, введенным более 4 недель назад; предварительное лечение химиотерапией на основе платины в сочетании с торакальной лучевой терапией разрешено для пациентов с ES-SCLC при условии, что рецидив SCLC произошел более чем через 6 месяцев после радикальной терапии мелкоклеточного рака легкого с ограниченной стадией; никакая другая предшествующая химиотерапия не разрешена для пациентов с ES-SCLC
• Неспособность полностью восстановиться (по оценке исследователя) после предшествующих хирургических вмешательств.
• Параллельное лечение исследуемым агентом, отличным от исследуемого агента (агентов), используемых в этом исследовании, ИЛИ лечение в течение 4 недель после включения в исследование любым исследуемым агентом (агентами) или устройством (устройствами)
• Любое предшествующее использование рацемического госсипола или AT-101
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу AT-101 или другим агентам, использованным в исследовании.
• Требование регулярного использования гемопоэтических факторов роста (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или интерлейкин-11) или переливание тромбоцитов для поддержания абсолютного количества нейтрофилов или количества тромбоцитов выше требуемых порогов для включения в исследование; если пациенту требуется рутинное применение эритропоэтина, право на участие определяется исследователем.
• Любое состояние (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности принимать пероральные лекарства или потребность в внутривенном питании, предшествующие хирургические процедуры, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность глотать и удерживать таблетки AT-101.
• Исключаются пациенты с синдромом мальабсорбции, заболеваниями, значительно влияющими на функцию желудочно-кишечного тракта, или с резекцией желудка или тонкой кишки; субъекты с язвенным колитом, воспалительным заболеванием кишечника или частичной или полной тонкокишечной непроходимостью также исключаются
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что влияние АТ-101 на развивающийся человеческий плод неизвестно, но потенциально может включать тератогенные или абортивные эффекты; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери АТ-101, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится АТ-101; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AT-101 или другими агентами, используемыми в этом исследовании; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с симптоматической гиперкальциемией > 2 степени (на усмотрение исследователя)