Acido acetico R-(-)-gossipolo, cisplatino ed etoposide nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso

Criterio di inclusione:

• Nelle coorti di aumento della dose: i pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci; nella coorte di espansione MTD: i pazienti devono avere un carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso confermato istologicamente o citologicamente
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia che inibisca la famiglia del linfoma a cellule B 2 (Bcl-2).
• I pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule possono aver ricevuto in precedenza un'irradiazione cranica profilattica
• La precedente radioterapia dell'intero cervello è consentita per i pazienti con metastasi cerebrali a condizione che abbiano lesioni stabili/migliorate per almeno 1 mese dopo il trattamento, nessun sintomo neurologico e non richiedano corticosteroidi; una risonanza magnetica (MRI) del cervello o una tomografia computerizzata (TC) della testa devono essere eseguite al basale se il paziente ha una storia di metastasi cerebrali
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale < 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina sierica < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma OR
• Clearance della creatinina >= 45 ml/min/1,73 m^2, come calcolato dalla formula di Cockroft-Gault, per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale; una raccolta delle urine delle 24 ore e la clearance della creatinina possono essere misurate se indicato
• Gli effetti dell'AT-101 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per il durata della partecipazione allo studio e per almeno un mese dopo l'ultima dose di AT-101; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I pazienti devono mostrare la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile

Criteri di esclusione:

• Pazienti senza carcinoma polmonare a piccole cellule sottoposti a chemioterapia, radioterapia o terapia ormonale nelle 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi (=< grado 1) da eventi avversi clinicamente significativi dovuti agli agenti somministrati più di 4 settimane prima; il precedente trattamento con un regime chemioterapico a base di platino in combinazione con la radioterapia toracica è consentito per i pazienti con ES-SCLC a condizione che la recidiva del SCLC si sia verificata a più di 6 mesi dalla terapia definitiva per carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato; nessun'altra chemioterapia precedente è consentita per i pazienti con ES-SCLC
• Mancato recupero completo (come giudicato dallo sperimentatore) da precedenti procedure chirurgiche
• Trattamento concomitante con un agente sperimentale diverso dall'agente/i sperimentale/i utilizzato/i in questo studio OPPURE trattamento entro 4 settimane dall'ingresso nello studio con qualsiasi agente/i o dispositivo/i sperimentale/i
• Qualsiasi uso precedente di gossipolo racemico o AT-101
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AT-101 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Requisito per l'uso di routine di fattori di crescita ematopoietici (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o interleuchina-11) o trasfusioni di piastrine per mantenere la conta assoluta dei neutrofili o la conta delle piastrine al di sopra delle soglie richieste per l'ingresso nello studio; se il paziente richiede l'uso di routine di eritropoietina, idoneità a discrezione dello sperimentatore
• Qualsiasi condizione (ad es., malattia del tratto gastrointestinale che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione EV, procedure chirurgiche precedenti che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse di AT-101
• Sono esclusi i pazienti con sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue; sono esclusi anche i soggetti con colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale o ostruzione parziale o completa dell'intestino tenue
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti dell'AT-101 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti, ma potrebbero potenzialmente includere effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AT-101, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AT-101; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AT-101 o altri agenti utilizzati in questo studio; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Pazienti con ipercalcemia sintomatica di grado > 2 (a discrezione dello sperimentatore)