Адъювантная иммунотерапия после операции спасения при плоскоклеточном раке головы и шеи (ADJORL1)

Критерии включения:

• Рецидив или второй первичный ГРПШ на ранее облученном участке в дозе ≥ 50 Гр
• HNSCC полости рта, ротовой полости и гортаноглотки, гортани только при экстраларингеальном распространении (rT4), изолированный узловой рецидив
• Пациент, перенесший спасительную операцию с лечебной целью и макроскопическую полную резекцию:
• для когорт 1 и 2: аналогично критериям включения предыдущих исследований повторного облучения, более 6 месяцев между лучевой терапией и спасительной операцией
• для когорт 1bis и 2bis: менее 6 месяцев между лучевой терапией и операцией спасения
• Повторение плохого прогноза, оправдывающее адъювантное лечение:
• клинически инфильтративный рецидив или второй первичный; либо узловой рецидив выше или равен 3 см, либо сочетание местного и узлового рецидивов;
• поверхностный рецидив, но гистологические признаки тяжести на операционном материале указывают на высокий риск рецидива после спасительной операции (гистологическое поражение хирургических краев или краев менее 3 мм, периневральное распространение или сосудистые эмболы, множественные инвазии узлов). Узловой рецидив без рецидива опухоли и ниже 3 см, но с разрывом капсулы при гистологическом исследовании.
• Достаточное заживление для начала адъювантного лечения в течение 8 недель (+/- 2 недель) после спасительной операции.
• Отсутствие отдаленных метастазов, подтвержденных КТ или ПЭТ
• Мужчина и женщина от 18 до 75 лет (включительно)
• ЭКОГ 0 или 1
• Иммуносупрессивные дозы системных препаратов, таких как стероиды или абсорбированные топические стероиды (дозы > 10 мг/день преднизолона или эквивалента), должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до введения исследуемого препарата.

• Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям (с использованием CTCAE v4) и должны быть получены в течение 14 дней до введения первого исследуемого препарата: Лейкоциты > 2000/мкл. Полинуклеарные нейтрофилы >1,5 х 109/л. Тромбоциты > 75 х 109/л. Гемоглобин > 8,0 г/дл. АЛАТ/АСАТ < 3,0 x ВГН. Билирубин < 1,5 x ULN (за исключением синдрома Жильбера).

  : < 3,0 мг/дл). Клиренс креатинина > 40 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта) или креатинин сыворотки < 2,0 x ВГН

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке в течение 24 часов до введения первого исследуемого препарата.
• Сексуально активные женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции или воздержание от половой жизни во время исследования и в течение как минимум 5 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презерватива во время исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Также своим потенциальным партнерам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективный метод контрацепции.
• Женщины, кормящие грудью, должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 5 месяцев после приема последней дозы.
• Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
• Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения или бенефициаром того же

Критерий исключения:

• Рецидивирующая или метастатическая карцинома носоглотки, плоскоклеточная карцинома кожи и слюнных желез или неплоскоклеточная гистология (например, меланома слизистой оболочки).
• Рецидив или второй первичный HNSCC в ранее не облученной области или при дозе < 50 Гр
• Макроскопическая незавершенная хирургия (без уменьшения объема)
• Поверхностный рецидив без узлового рецидива и без гистологических признаков тяжести (гистологическое поражение хирургических краев, периневральное распространение)
• Узловой рецидив менее 3 см, без локального рецидива и без разрыва капсулы при гистологическом исследовании
• Серьезные неблагоприятные медицинские состояния, такие как тяжелая сердечная и/или легочная и/или печеночная дисфункция. Неполный список, который следует оценить в каждом центре
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Пациенты с положительными тестами на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), что указывает на активную или хроническую инфекцию.
• Пациенты с положительным тестом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или с известным синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• Пациенты, ранее получавшие терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антителом (или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или контрольно-пропускные пункты).
• Пациенты, получающие противораковую терапию, должны быть прекращены по крайней мере за 4 недели до введения исследуемого препарата. Паллиативная, фокальная лучевая терапия и иммуносупрессивные дозы системных кортикостероидов, за исключением заместительной органотерапии (гидрокортизон и флудрокортизон), должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до введения исследуемого препарата. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и утомляемости, должны были разрешиться до степени 1 (NCI CTCAE, версия 4) или до исходного уровня или стабилизироваться до введения исследуемого препарата. Субъектам с токсичностью, связанной с предшествующей системной противоопухолевой терапией, которая, как ожидается, не исчезнет и не приведет к длительным последствиям, таким как невропатия после терапии на основе платины, разрешено регистрироваться.
• Использование неонкологических вакцин, содержащих живой вирус, для профилактики инфекционных заболеваний в течение 4 недель до введения исследуемого препарата. Использование инактивированной вакцины против сезонного гриппа (Fluzone®) разрешено. Известное или основное заболевание (например, состояние, связанное с диареей или острым дивертикулитом), которое, по мнению исследователя, может сделать введение исследуемого препарата опасным для пациента. или запутать интерпретацию определения токсичности или нежелательных явлений.
• Пациенты, которым требуется сопутствующее лечение терапевтическими дозами антикоагулянтов, не будут допущены к участию в этом клиническом исследовании. Допускаются пациенты, получающие низкие дозы антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений.
• История аутоиммунных, иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, включая, помимо прочего, колит, пневмонит, гепатит, нефрит, воспаление кожи, СНС, глаз, желез, вырабатывающих гормоны.
• Активные серьезные инфекции, особенно если требуется системная антибиотикотерапия или противомикробная терапия.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Аллергия в анамнезе на компоненты исследуемых препаратов
• Лечение другими исследуемыми препаратами или лечение в рамках другого клинического исследования в течение последних 4 недель до начала терапии или одновременно с исследованием
• Беременность или кормление грудью
• Психологический, семейный или социальный фактор, несовместимый с информированным согласием и регулярным последующим наблюдением.
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или пациенты, реципиенты трансплантации паренхиматозных органов