Adjuváns immunterápia mentőműtét után fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (ADJORL1)

Bevételi kritériumok:

• HNSCC kiújulása vagy második primer egy korábban besugárzott területen, ≥ 50 Gys dózissal
• Szájüreg HNSCC, oro és hypopharynx, gége csak extralaryngealis terjedés esetén (rT4), izolált csomó kiújulása
• Beteg, aki gyógyító szándékkal mentőműtéten és makroszkópos teljes reszekción esett át:
• az 1. és 2. kohorsz esetében: a korábbi reirradiációs vizsgálatok felvételi kritériumaihoz hasonlóan több mint 6 hónap telt el a sugárterápia és a mentőműtét között
• az 1bis és 2bis kohorsz esetében: kevesebb mint 6 hónap a sugárterápia és a mentőműtét között
• Az adjuváns kezelést indokoló rossz prognózis kiújulása:
• klinikailag infiltratív recidíva vagy második primer; vagy 3 cm-es felső vagy egyenlő csomóponti recidíva, vagy lokális és csomóponti recidíva társulása;
• felületes recidíva, de a műtéti mintán a szövettani gravitációs jelek, amelyek a recidíva magas kockázatára utalnak a mentőműtét után (műtéti szélek vagy 3 mm-nél kisebb szegélyek szövettani érintettsége, perineurális terjedés vagy érembólia, többszörös behatolt csomópontok). Csomókiújulás tumor kiújulás nélkül és 3 cm-nél kisebb, de szövettani vizsgálatkor tokszakadással.
• Elegendő gyógyulás az adjuváns kezelés megkezdéséhez a mentőműtétet követő 8 héten belül (+/- 2 hét)
• Nincsenek távoli áttétek, CT vagy PET vizsgálat igazolja
• 18 és 75 év közötti férfi és nő (beleértve)
• ECOG 0 vagy 1
• A szisztémás gyógyszerek immunszuppresszív dózisait, például szteroidokat vagy felszívódó helyi szteroidokat (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt fel kell függeszteni.

• A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak (CTCAE v4 használatával), és azokat az első vizsgálati kezelés beadását követő 14 napon belül kell megszerezni: WBC > 2000/μL. Polinukleáris neutrofilek >1,5 x 109/l. Vérlemezkék > 75 x 109/L. Hemoglobin > 8,0 g/dl. ALAT/ASAT< 3,0 x ULN. Bilirubin < 1,5 x ULN (kivéve Gilbert-szindróma

  : < 3,0 mg/dl). Kreatinin-clearance > 40 ml/perc (Cockroft és Gault képlettel mérve vagy számítva) vagy szérum kreatinin < 2,0 x ULN

• A fogamzóképes nőknél az első vizsgálati kezelés beadása előtt 24 órán belül negatív szérum β-HCG terhességi tesztet kell végezni.
• A szexuálisan aktív, fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, vagy tartózkodjanak a szexuális tevékenységtől a vizsgálat alatt és az utolsó vizsgálati kezelés beadása után legalább 5 hónapig. A szexuálisan aktív férfi betegeknek bele kell egyezniük az óvszer használatába a vizsgálat ideje alatt és az utolsó vizsgálati kezelés beadása után legalább 7 hónapig. Ezenkívül javasolt a fogamzóképes partner nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazása.
• A szoptató nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt és az utolsó adag után 5 hónapig.
• A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az írásos beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen protokollspecifikus eljárást végrehajtana. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati látogatásoknak és a protokollnak megfelelő eljárásoknak.
• A betegeknek egy társadalombiztosítási rendszerhez kell tartozniuk, vagy annak kedvezményezettjei lehetnek

Kizárási kritériumok:

• A nasopharynx visszatérő vagy áttétes karcinóma, a bőrből és nyálmirigyből származó laphámsejtes karcinóma vagy nem laphámszövet (pl. nyálkahártya melanoma).
• HNSCC kiújulása vagy második elsődleges előfordulása korábban nem besugárzott területen, vagy 50 Gys alatti dózis mellett
• Makroszkópos befejezetlen műtét (nem megengedett a kivonás)
• Felületes recidíva csomó recidíva nélkül és szövettani gravitációs jelek nélkül (műtéti szélek szövettani érintettsége, perineurális terjedés)
• 3 cm-nél kisebb csomó recidíva, lokális recidíva és tokszakadás nélkül a szövettani vizsgálat során
• Súlyos egészségügyi nemkívánatos állapotok, például súlyos szív- és/vagy pneumológiai és/vagy májműködési zavarok. A lista nem teljes, minden központban értékelendő
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból adódó reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotú személyek jelentkezhetnek.
• Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
• Azok a betegek, akiknél a hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV RNS) pozitív tesztje aktív vagy krónikus fertőzésre utal.
• Olyan betegek, akiknél pozitív a teszt a humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
• Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.
• Olyan betegek, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitesttel (vagy bármely más, specifikusan a T-sejt-kostimulációt célzó antitesttel vagy gyógyszerrel) részesültek. vagy ellenőrzőpont útvonalak).
• A rákellenes kezelésben részesülő betegeket a vizsgálati gyógyszer beadása előtt legalább 4 héttel fel kell függeszteni. A szisztémás kortikoszteroidok palliatív, fokális sugárkezelését és immunszuppresszív dózisait, kivéve a helyettesítő organoterápiát (hidrokortizon és fludrokortizon), a vizsgálati gyógyszer beadása előtt legalább 2 héttel fel kell függeszteni. Az alopecián és a fáradtságon kívül minden korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitásnak 1-es fokozatra (NCI CTCAE 4-es verzió) vagy a kiindulási értékre kell elmúlnia, vagy stabilizálódnia kell a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Azok a személyek, akiknél a korábbi szisztémás rákellenes kezelésnek tulajdonítható toxicitások nem szűnnek meg, és hosszan tartó következményekkel járnak, mint például a platinaalapú kezelést követő neuropátia, beiratkozhatnak.
• Élő vírust tartalmazó nem onkológiai vakcinák alkalmazása fertőző betegségek megelőzésére a vizsgált gyógyszert megelőző 4 héten belül. Az inaktivált szezonális influenza elleni vakcina (Fluzone®) használata megengedett. Ismert vagy mögöttes egészségügyi állapot (pl. hasmenéssel vagy akut divertikulitiszhez társuló állapot), amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgált gyógyszer beadását veszélyessé tenné a betegre vagy elhomályosítja a toxicitás meghatározásának vagy a nemkívánatos események értelmezését.
• Azok a betegek, akik egyidejűleg terápiás dózisú antikoaguláns kezelést igényelnek, nem vehetnek részt ebben a klinikai vizsgálatban. A tromboembóliás események megelőzésére kis dózisú antikoagulánsokkal kezelt betegek megengedettek.
• Autoimmun, immunmediált gyulladásos betegségek anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan a vastagbélgyulladást, tüdőgyulladást, hepatitist, nephritist, bőrgyulladást, SNC-t, szemeket, hormonokat termelő mirigyeket
• Aktív súlyos fertőzések, különösen, ha szisztémás antibiotikum vagy antimikrobiális terápia szükséges
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Allergia története a vizsgált gyógyszerek összetevőire
• Más vizsgálati gyógyszerekkel vagy más klinikai vizsgálatban végzett kezelés a terápia megkezdése előtti elmúlt 4 hétben vagy a vizsgálattal egyidejűleg
• Terhesség vagy szoptatás
• A tájékozott beleegyezéssel és rendszeres nyomon követéssel összeegyeztethetetlen pszichés, családi vagy szociális tényező.
• Korábbi allogén őssejt-transzplantáció vagy szilárd szervátültetésben részesülő betegek