Inmunoterapia adyuvante tras cirugía de rescate en carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (ADJORL1)

Criterios de inclusión:

• Recurrencia o segundo primario de HNSCC en un área previamente irradiada a una dosis ≥ 50 Gys
• HNSCC de cavidad oral, oro e hipofaringe, laringe solo si diseminación extralaríngea (rT4), recurrencia ganglionar aislada
• Paciente que ha recibido cirugía de rescate con intención curativa y resección completa macroscópica:
• para las cohortes 1 y 2: de manera similar a los criterios de inclusión de ensayos previos de reirradiación, más de 6 meses entre la radioterapia y la cirugía de rescate
• para las cohortes 1bis y 2bis: menos de 6 meses entre la radioterapia y la cirugía de rescate
• Recurrencia de mal pronóstico que justifique un tratamiento adyuvante:
• recurrencia clínicamente infiltrativa o segundo primario; o recurrencia ganglionar superior o igual a 3 cm, o asociación de recurrencia local y ganglionar;
• recurrencia superficial, pero signos histológicos de gravedad en la muestra quirúrgica que indican un alto riesgo de recurrencia después de la cirugía de rescate (afectación histológica de los márgenes quirúrgicos o márgenes menores de 3 mm, diseminación perineural o émbolos vasculares, múltiples ganglios invadidos). Recidiva ganglionar sin recidiva tumoral y menor de 3cm, pero con rotura capsular al examen histológico.
• Cicatrización suficiente para comenzar el tratamiento adyuvante dentro de las 8 semanas (+/- 2 semanas) de la cirugía de rescate
• Sin metástasis a distancia, confirmada por tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones (PET)
• Hombres y mujeres entre 18 y 75 años (incluidos)
• ECOG 0 o 1
• Las dosis inmunosupresoras de medicación sistémica, como esteroides o esteroides tópicos absorbidos (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) deben interrumpirse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios (utilizando CTCAE v4) y deben obtenerse dentro de los 14 días posteriores a la administración del primer tratamiento del estudio: WBC > 2000/μL. Neutrófilos polinucleares >1,5 x 109/L. Plaquetas > 75 x 109/L. Hemoglobina > 8,0 g/dl. ALAT/ASAT< 3,0 x LSN. Bilirrubina < 1,5 x ULN (excepto Síndrome de Gilbert

  : < 3,0 mg/dL). Depuración de creatinina > 40 ml/min (medida o calculada mediante la fórmula de Cockroft y Gault) o creatinina sérica < 2,0 x LSN

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en suero negativa dentro de las 24 horas anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo o abstenerse de tener actividad sexual durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar preservativos durante el estudio y durante al menos 7 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Asimismo, se recomienda a sus mujeres en edad fértil que su pareja utilice un método anticonceptivo altamente eficaz.
• Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 5 meses después de la última dosis.
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
• Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiarios del mismo

Criterio de exclusión:

• Carcinoma recurrente o metastásico de la nasofaringe, carcinoma de células escamosas que se originó en la piel y las glándulas salivales, o histologías no escamosas (p. ej., melanoma mucoso).
• Recurrencia o segundo primario de HNSCC en un área no irradiada previamente, o a una dosis < 50 Gys
• Cirugía incompleta macroscópica (no se permite reducción de volumen)
• Recurrencia superficial sin recurrencia ganglionar y sin signos histológicos de gravedad (afectación histológica de los márgenes quirúrgicos, diseminación perineural)
• Recurrencia ganglionar menor de 3 cm, sin recurrencia local y sin ruptura capsular en el examen histológico
• Afecciones médicas adversas graves, como disfunción cardíaca y/o neumológica y/o hepática grave. Lista no exhaustiva, a apreciar en cada centro
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Pacientes con pruebas positivas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indican infección activa o crónica.
• Pacientes con prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
• Pacientes que hayan recibido terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o caminos de puntos de control).
• Los pacientes que reciben terapias contra el cáncer deben suspenderse al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. La radioterapia focal paliativa y las dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos, excepto la organoterapia de reemplazo (hidrocortisona y fludrocortisona), deben interrumpirse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no sean la alopecia y la fatiga deben haberse resuelto al grado 1 (NCI CTCAE versión 4) o al valor inicial o estabilizado antes de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa sistémica que no se espera que se resuelvan y den lugar a secuelas duraderas, como neuropatía después de la terapia basada en platino, pueden inscribirse.
• Uso de vacunas no oncológicas que contienen virus vivo para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas anteriores al fármaco del estudio. Se permite el uso de la vacuna contra la influenza estacional inactivada (Fluzone®). Condición médica conocida o subyacente (p. ej., una afección asociada con diarrea o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, haría que la administración del fármaco del estudio fuera peligrosa para el paciente. u oscurecer la interpretación de la determinación de toxicidad o eventos adversos.
• Los pacientes que requieran tratamiento concomitante con dosis terapéuticas de anticoagulantes no serán elegibles para este ensayo clínico. Se permite la profilaxis de eventos tromboembólicos a pacientes tratados con dosis bajas de anticoagulantes.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria autoinmune mediada por el sistema inmunitario, incluidas, entre otras, colitis, neumonitis, hepatitis, nefritis, inflamación de la piel, SNC, ojos, glándulas productoras de hormonas
• Infecciones graves activas, en particular si requieren antibióticos sistémicos o terapia antimicrobiana
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Antecedentes de alergia a los componentes de los fármacos del estudio
• Tratamiento con otros fármacos en investigación o tratamiento en otro ensayo clínico en las últimas 4 semanas antes del inicio de la terapia o de forma concomitante con el ensayo
• Embarazo o lactancia
• Factor psicológico, familiar o social incompatible con el consentimiento informado y seguimiento periódico.
• Trasplante alogénico previo de células madre o pacientes receptores de trasplante de órgano sólido