Adjuvant immunterapi etter bergingskirurgi i hode- og nakkeplateepitelkarsinom (ADJORL1)

Inklusjonskriterier:

• Residiv eller andre primære av HNSCC i et tidligere bestrålt område ved en dose ≥ 50 Gys
• HNSCC av munnhule, oro og hypofarynx, strupehode kun hvis ekstralaryngeal spredning (rT4), isolert nodal residiv
• Pasient som har mottatt bergingsoperasjon med kurativ hensikt og makroskopisk fullstendig reseksjon:
• for kohorter 1 og 2: på samme måte som inklusjonskriterier for tidligere bestrålingsforsøk, mer enn 6 måneder mellom strålebehandling og bergingsoperasjon
• for kohorter 1bis og 2bis: mindre enn 6 måneder mellom strålebehandling og bergingsoperasjon
• Tilbakefall av dårlig prognose som rettferdiggjør en adjuvant behandling:
• klinisk infiltrativ residiv eller andre primære; eller nodal residiv øvre eller lik 3 cm, eller assosiasjon av lokal og nodal residiv;
• overfladisk residiv, men histologiske gravitasjonstegn på kirurgisk prøve som indikerer høy risiko for tilbakefall etter bergingskirurgi (histologisk involvering av kirurgiske marginer eller marginer mindre enn 3 mm, perineural spredning eller vaskulære emboli, multiple invaderte noder). Nodal residiv uten tumorresidiv og under 3cm, men med kapselruptur ved histologisk undersøkelse.
• Tilstrekkelig helbredelse for å begynne adjuvant behandling innen 8 uker (+/- 2 uker) etter bergingsoperasjon
• Ingen fjernmetastaser, bekreftet ved CT- eller PET-skanning
• Mann og kvinne mellom 18 og 75 år (inkludert)
• ECOG 0 eller 1
• Immunsuppressive doser av systemisk medisin, slik som steroider eller absorberte topikale steroider (doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) må seponeres minst 2 uker før administrasjon av studiemedisin

• Screeninglaboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier (ved bruk av CTCAE v4) og bør innhentes innen 14 dager etter administrering av den første studiebehandlingen. WBC > 2000/μL. Polynukleære nøytrofiler >1,5 x 109/L. Blodplater > 75 x 109/L. Hemoglobin > 8,0 g/dL. ALAT/ASAT< 3,0 x ULN. Bilirubin < 1,5 x ULN (unntatt Gilbert syndrom

  : < 3,0 mg/dL). Kreatininclearance > 40 ml/min (målt eller beregnet ved Cockroft og Gault-formelen) eller serumkreatinin < 2,0 x ULN

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum β-HCG graviditetstest innen 24 timer før administrasjon av den første studiebehandlingen.
• Seksuelt aktive kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode eller å avstå fra seksuell aktivitet under studien og i minst 5 måneder etter siste studiebehandling. Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke kondom under studien og i minst 7 måneder etter siste studiebehandling. Det anbefales også at deres kvinner i en fruktbar potensiell partner bruker en svært effektiv prevensjonsmetode.
• Kvinner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiemedikamentet og inntil 5 måneder etter siste dose.
• Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
• Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av samme

Ekskluderingskriterier:

• Tilbakevendende eller metastatisk karsinom i nasofarynx, plateepitelkarsinom som stammer fra huden og spyttkjertelen, eller ikke-plateepiteliske histologier (f.eks. slimhinnemelanom).
• Residiv eller andre primære av HNSCC i et ikke tidligere bestrålt område, eller ved en dose < 50 Gys
• Makroskopisk ufullstendig kirurgi (ingen debulking tillatt)
• Overfladisk tilbakefall uten nodal tilbakefall, og uten histologiske gravitasjonstegn (histologisk involvering av kirurgiske marginer, perineural spredning)
• Nodal residiv mindre enn 3 cm, uten lokalt residiv og uten kapselruptur ved histologisk undersøkelse
• Alvorlige medisinske uønskede tilstander, slik som alvorlig hjerte- og/eller pneumologisk og/eller leverdysfunksjon. Ikke uttømmende liste, for å bli verdsatt i hvert senter
• Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Pasienter med positive tester for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) som indikerer aktiv eller kronisk infeksjon.
• Pasienter med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff (eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
• Pasienter som mottar kreftbehandlinger må seponeres minst 4 uker før administrasjon av studiemedikamentet. Palliativ, fokal strålebehandling og immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider, unntatt erstatningsorganoterapi (hydrokortison og fludrokortison), må seponeres minst 2 uker før administrering av studiemedikamentet. Alle toksisiteter som tilskrives tidligere anti-kreftbehandling bortsett fra alopecia og fatigue må ha forsvunnet til grad 1 (NCI CTCAE versjon 4) eller til baseline eller stabilisert før administrering av studiemedikamentet. Pasienter med toksisitet tilskrevet systemisk tidligere kreftbehandling som ikke forventes å forsvinne og resultere i langvarige følgetilstander, slik som nevropati etter platinabasert behandling, tillates å registrere seg.
• Bruk av ikke-onkologiske vaksiner som inneholder levende virus for forebygging av infeksjonssykdommer innen 4 uker før studiemedisin. Bruk av den inaktiverte sesonginfluensavaksinen (Fluzone®) er tillatt. Kjent eller underliggende medisinsk tilstand (f.eks. en tilstand assosiert med diaré eller akutt divertikulitt) som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikamentet farlig for pasienten eller skjule tolkningen av toksisitetsbestemmelse eller uønskede hendelser.
• Pasienter som trenger samtidig behandling med terapeutiske doser av antikoagulantia vil ikke være kvalifisert for denne kliniske studien. Pasienter behandlet med lav dose antikoagulantia for trombo-emboliske hendelser profylakse er tillatt.
• Historie med autoimmun, immunmediert inflammatorisk sykdom inkludert, men ikke begrenset til kolitt, lungebetennelse, hepatitt, nefritt, inflammatorisk hud, SNC, øyne, kjertler som produserer hormoner
• Aktive alvorlige infeksjoner, spesielt hvis de krever systemisk antibiotika eller antimikrobiell behandling
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter
• Behandling med andre utprøvende legemidler eller behandling i en annen klinisk studie innen de siste 4 ukene før behandlingsstart eller samtidig med studien
• Graviditet eller amming
• Psykologisk, familiær eller sosial faktor uforenlig med informert samtykke, og regelmessig oppfølging.
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon eller pasienter mottaker av solid organtransplantasjon