Immunothérapie adjuvante après chirurgie de sauvetage dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (ADJORL1)

Critère d'intégration:

• Récidive ou deuxième primaire de HNSCC dans une zone préalablement irradiée à une dose ≥ 50 Gys
• HNSCC de la cavité buccale, de la bouche et de l'hypopharynx, du larynx uniquement si propagation extralaryngée (rT4), récidive ganglionnaire isolée
• Patient ayant subi une chirurgie de rattrapage à visée curative et résection macroscopique complète :
• pour les cohortes 1 et 2 : de manière similaire aux critères d'inclusion des précédents essais de réirradiation, plus de 6 mois entre la radiothérapie et la chirurgie de rattrapage
• pour les cohortes 1bis et 2bis : moins de 6 mois entre la radiothérapie et la chirurgie de rattrapage
• Récidive de mauvais pronostic justifiant un traitement adjuvant :
• récidive cliniquement infiltrante ou deuxième primaire ; ou récidive ganglionnaire supérieure ou égale à 3 cm, ou association de récidive locale et ganglionnaire ;
• récidive superficielle, mais signes histologiques de gravité sur pièce opératoire indiquant un risque élevé de récidive après chirurgie de rattrapage (atteinte histologique des marges chirurgicales ou inférieures à 3 mm, dissémination périneurale ou emboles vasculaires, multiples ganglions envahis). Récidive ganglionnaire sans récidive tumorale et inférieure à 3cm, mais avec rupture capsulaire à l'examen histologique.
• Cicatrisation suffisante pour débuter un traitement adjuvant dans les 8 semaines (+/- 2 semaines) suivant la chirurgie de rattrapage
• Pas de métastases à distance, confirmées par CT ou PET scan
• Homme et femme entre 18 et 75 ans (inclus)
• ECOG 0 ou 1
• Les doses immunosuppressives de médicaments systémiques, tels que les stéroïdes ou les stéroïdes topiques absorbés (doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) doivent être interrompues au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude

• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants (à l'aide de CTCAE v4) et doivent être obtenues dans les 14 jours suivant l'administration du premier traitement à l'étude : GB > 2000/μL. Polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 109/L. Plaquettes > 75 x 109/L. Hémoglobine > 8,0 g/dL. ALAT/ASAT< 3,0 x LSN. Bilirubine < 1,5 x LSN (sauf syndrome de Gilbert

  : < 3,0 mg/dL). Clairance de la créatinine > 40 mL/min (mesurée ou calculée par la formule de Cockroft et Gault) ou créatinine sérique < 2,0 x LSN

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 24 heures précédant l'administration du premier traitement à l'étude.
• Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. En outre, il est recommandé à leurs femmes de partenaire potentiel de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace.
• Les femmes qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose.
• Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
• Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficiaires du même

Critère d'exclusion:

• Carcinome récidivant ou métastatique du nasopharynx, carcinome épidermoïde provenant de la peau et des glandes salivaires, ou histologies non squameuses (p. ex., mélanome muqueux).
• Récidive ou deuxième primaire d'HNSCC dans une zone non irradiée antérieurement, ou à une dose < 50 Gys
• Chirurgie macroscopique incomplète (pas de réduction de masse autorisée)
• Récidive superficielle sans récidive ganglionnaire, et sans signes histologiques de gravité (atteinte histologique des marges chirurgicales, propagation périneurale)
• Récidive ganglionnaire inférieure à 3 cm, sans récidive locale et sans rupture capsulaire à l'examen histologique
• Affections médicales graves, telles qu'un dysfonctionnement cardiaque et/ou pneumologique et/ou hépatique grave. Liste non exhaustive, à apprécier dans chaque centre
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions ne devant pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Patients avec des tests positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection active ou chronique.
• Patients avec un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle).
• Les patients recevant des traitements anticancéreux doivent être arrêtés au moins 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. La radiothérapie palliative focale et les doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques, à l'exception de l'organothérapie de remplacement (hydrocortisone et fludrocortisone), doivent être interrompues au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autres que l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 4) ou au niveau de référence ou stabilisées avant l'administration du médicament à l'étude. Les sujets présentant des toxicités attribuées à un traitement anticancéreux systémique antérieur qui ne devraient pas se résoudre et entraîner des séquelles durables, telles qu'une neuropathie après un traitement à base de platine, sont autorisés à s'inscrire.
• Utilisation de vaccins non oncologiques contenant un virus vivant pour la prévention des maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant le médicament à l'étude. L'utilisation du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière (Fluzone®) est autorisée. Affection médicale connue ou sous-jacente (par exemple, une affection associée à une diarrhée ou une diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour le patient ou obscurcir l'interprétation de la détermination de la toxicité ou des événements indésirables.
• Les patients nécessitant un traitement concomitant avec des doses thérapeutiques d'anticoagulants ne seront pas éligibles pour cet essai clinique. Les patients traités avec de faibles doses d'anticoagulants pour la prophylaxie des événements thrombo-emboliques sont autorisés.
• Antécédents de maladie inflammatoire auto-immune à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, colite, pneumonite, hépatite, néphrite, inflammation de la peau, SNC, yeux, glandes productrices d'hormones
• Infections graves actives, en particulier si elles nécessitent une antibiothérapie systémique ou un traitement antimicrobien
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Antécédents d'allergie aux composants des médicaments à l'étude
• Traitement avec d'autres médicaments expérimentaux ou traitement dans un autre essai clinique au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement ou en même temps que l'essai
• Grossesse ou allaitement
• Facteur psychologique, familial ou social incompatible avec un consentement éclairé et un suivi régulier.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou patients ayant reçu une greffe d'organe solide