Adjuvant immunterapi efter bärgningskirurgi vid skivepitelcancer i huvud och hals (ADJORL1)

Inklusionskriterier:

• Återfall eller andra primära av HNSCC i ett tidigare bestrålat område vid en dos ≥ 50 Gys
• HNSCC i munhålan, munhålan och hypofarynx, struphuvudet endast om extralaryngeal spridning (rT4), isolerat nodal recidiv
• Patient som har genomgått bärgningsoperation med kurativ avsikt och makroskopisk fullständig resektion:
• för kohorter 1 och 2: på samma sätt som inklusionskriterier för tidigare strålningsförsök, mer än 6 månader mellan strålbehandling och räddningsoperation
• för kohorter 1bis och 2bis: mindre än 6 månader mellan strålbehandling och räddningsoperation
• Återkommande av dålig prognos som motiverar en adjuvant behandling:
• kliniskt infiltrativt återfall eller andra primära; eller nodal recidiv övre eller lika med 3 cm, eller association av lokal och nodal recidiv;
• ytligt återfall, men histologiska gravitationstecken på kirurgiska prover som indikerar en hög risk för återfall efter räddningskirurgi (histologisk involvering av kirurgiska marginaler eller marginaler mindre än 3 mm, perineural spridning eller vaskulär emboli, multipla invaderade noder). Nodal recidiv utan tumörrecidiv och sämre än 3cm, men med kapselruptur vid histologisk undersökning.
• Tillräcklig läkning för att påbörja adjuvant behandling inom 8 veckor (+/- 2 veckor) efter räddningsoperationen
• Inga fjärrmetastaser, bekräftade med CT- eller PET-skanning
• Man och kvinna mellan 18 och 75 år (ingår)
• ECOG 0 eller 1
• Immunsuppressiva doser av systemisk medicinering, såsom steroider eller absorberade topikala steroider (doser > 10 mg/dag prednison eller motsvarande) måste avbrytas minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet

• Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier (med CTCAE v4) och ska erhållas inom 14 dagar efter administrering av den första studiebehandlingen. WBC > 2000/μL. Polynukleära neutrofiler >1,5 x 109/L. Trombocyter > 75 x 109/L. Hemoglobin > 8,0 g/dL. ALAT/ASAT< 3,0 x ULN. Bilirubin < 1,5 x ULN (förutom Gilberts syndrom

  : < 3,0 mg/dL). Kreatininclearance > 40 ml/min (mätt eller beräknat med Cockroft och Gaults formel) eller serumkreatinin < 2,0 x ULN

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum-β-HCG-graviditetstest inom 24 timmar före administrering av den första studiebehandlingen.
• Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod eller att avstå från sexuell aktivitet under studien och i minst 5 månader efter den senaste studiebehandlingen. Sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda kondom under studien och i minst 7 månader efter den senaste studiebehandlingen. Det rekommenderas också att deras kvinnor i fertil potentiell partner använder en mycket effektiv preventivmetod.
• Kvinnor som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studieläkemedlet och fram till 5 månader efter den sista dosen.
• Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan några protokollspecifika procedurer utförs. Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
• Patienter måste vara anslutna till ett socialt trygghetssystem eller förmånstagare av detsamma

Exklusions kriterier:

• Återkommande eller metastaserande karcinom i nasofarynx, skivepitelcancer som härstammar från huden och spottkörteln, eller icke-slemhinnehistologier (t.ex. mukosalt melanom).
• Återfall eller andra primära av HNSCC i ett icke tidigare bestrålat område, eller vid en dos < 50 Gys
• Makroskopisk ofullständig operation (ingen debulking tillåten)
• Ytligt recidiv utan nodal recidiv och utan histologiska gravitationstecken (histologisk involvering av kirurgiska marginaler, perineural spridning)
• Nodal recidiv mindre än 3 cm, utan lokalt recidiv och utan kapselruptur vid histologisk undersökning
• Allvarliga medicinska ogynnsamma tillstånd, såsom allvarlig hjärt- och/eller pneumologisk och/eller leverdysfunktion. Ej uttömmande lista, att uppskattas i varje center
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Patienter med positiva tester för hepatit B virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C virus ribonukleinsyra (HCV RNA) som indikerar aktiv eller kronisk infektion.
• Patienter med positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.
• Patienter som tidigare har fått behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antikroppar (eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar).
• Patienter som får anticancerterapier måste avbrytas minst 4 veckor före administrering av studieläkemedlet. Palliativ, fokal strålbehandling och immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider, förutom ersättningsorganoterapi (hydrokortison och fludrokortison), måste avbrytas minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet. Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi förutom alopeci och trötthet måste ha försvunnit till grad 1 (NCI CTCAE version 4) eller till baslinjen eller stabiliserats före administrering av studieläkemedlet. Patienter med toxicitet som tillskrivs systemisk tidigare anticancerterapi som inte förväntas försvinna och resultera i långvariga följdsjukdomar, såsom neuropati efter platinabaserad behandling, tillåts anmäla sig.
• Användning av icke-onkologiska vacciner som innehåller levande virus för att förebygga infektionssjukdomar inom 4 veckor före studieläkemedlet. Användning av det inaktiverade vaccinet mot säsongsinfluensa (Fluzone®) är tillåtet. Känt eller underliggande medicinskt tillstånd (t.ex. ett tillstånd förknippat med diarré eller akut divertikulit) som, enligt utredarens uppfattning, skulle göra administreringen av studieläkemedlet farligt för patienten eller dölja tolkningen av toxicitetsbestämning eller biverkningar.
• Patienter som kräver samtidig behandling med terapeutiska doser av antikoagulantia kommer inte att vara berättigade till denna kliniska prövning. Patienter som behandlas med låga doser av antikoagulantia för trombo-emboliska händelser profylax är tillåtna.
• Historik med autoimmun, immunmedierad inflammatorisk sjukdom inklusive men inte begränsat till kolit, pneumonit, hepatit, nefrit, inflammatorisk hud, SNC, ögon, körtlar som producerar hormoner
• Aktiva allvarliga infektioner i synnerhet om de kräver systemisk antibiotika- eller antimikrobiell behandling
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Historia av allergi mot studier av läkemedelskomponenter
• Behandling med andra prövningsläkemedel eller behandling i en annan klinisk prövning inom de senaste 4 veckorna före behandlingsstart eller samtidigt med prövningen
• Graviditet eller amning
• Psykologisk, familjär eller social faktor som inte är förenlig med informerat samtycke och regelbunden uppföljning.
• Tidigare allogen stamcellstransplantation eller patienter som fått solid organtransplantation