НЕОадъювантная терапия MVAC с высокой плотностью дозы в комбинации с дурвалумабом и тремелимумабом при мышечно-инвазивной уротелиальной карциноме (NEMIO)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст ≥18 лет на момент начала исследования
3. Гистологически подтвержденный MIUC (также называемый TCC) мочевого пузыря. Пациенты со смешанной гистологией должны иметь доминирующий переходно-клеточный паттерн (уротелиальная карцинома должна быть > 50%).
4. Локализованный MIUC мочевого пузыря с клинической стадией T2-T4a и заболеванием ≤N1 (один лимфатический узел должен быть < 15 мм (короткая ось) на визуализации
5. Пациенты с уротелиальной карциномой простатической части уретры
6. Вес тела >45 кг

7. Пациенты, которым показана неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина, в том числе:

   • Клиренс креатинина (КК) > 60 мл/мин на основе формулы исследования модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD)
   • Сердечная фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50%
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
9. Отсутствие метастазов, подтвержденное отрицательным исходным КТ или МРТ таза, брюшной полости и грудной клетки не более чем за 4 недели до рандомизации. Пациенты с клинической стадией заболевания N1 имеют право на участие, если размер единственного лимфатического узла ≤2 см в наибольшем измерении.

10. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже (полученная в течение 14 дней до первого исследуемого лечения):

    • Гемоглобин ≥10,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию)
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 клеток/мкл (без поддержки Г-КСФ в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
    • Число лейкоцитов > 2500/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
    • Билирубин сыворотки ≤1,0 x установленный верхний предел нормы (ВГН). Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3 x ULN.
    • АСТ, АЛТ и щелочная дегидрогеназа ≤2,5 x ВГН
    • Частичное тромбопластиновое/протромбиновое время (ЧТВ/ПВ) ≤1,5 ​​x ВГН или международное нормализованное отношение (МНО) <1,7 x ВГН

11. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
12. Женщины детородного возраста и нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны быть готовы использовать методы контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы лечения.
13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Уротелиальная карцинома верхних мочевых путей
2. Любая одобренная противораковая терапия уротелиальной карциномы, включая химиотерапию или иммунотерапию до начала исследуемого лечения. Следует отметить, что предыдущие внутрипузырные инъекции БЦЖ разрешены, если они вводятся по поводу немышечно-инвазивной уротелиальной карциномы.
3. Первичная химиолучевая терапия для сохранения мочевого пузыря при уротелиальном раке мочевого пузыря
4. Нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <60 мл/мин); СКФ следует оценивать путем расчета креатинина сыворотки/плазмы (формула MDRD).
5. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

6. Потеря слуха 2 степени или выше, противопоказывающая применение цисплатина. Пороговое смещение >25 децибел, усредненное на 2 смежных тестовых частотах, по крайней мере, в одном ухе.

   Исключение: в исследование могут быть включены бессимптомные пациенты с потерей слуха 2 степени, диагностированной на аудиограмме (нет жалоб на снижение слуха и отсутствие шума в ушах).

7. Периферическая невропатия 2 степени или выше
8. Лечение пероральными антикоагулянтами (антагонист витамина К следует заменить низкомолекулярным гепарином).
9. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью в течение 28 дней или пяти периодов полувыведения препарата
10. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
11. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
12. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя), кроме диагностической в ​​течение 28 дней до цикла 1.
13. История предшествующей трансплантации органов, включая аллотрансплантацию стволовых клеток
14. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит или гломерулонефрит. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы и сахарным диабетом I типа на стабильной дозе инсулина могут иметь право на участие в этом исследовании.
15. Все микропапиллярные и плазмоцитарные формы с плоскоклеточной аденокарциномой или без нее
16. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
17. Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
18. Прием терапевтических пероральных или внутривенных антибиотиков в течение 2 недель до цикла 1, день 1
19. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.

20. История другого первичного злокачественного новообразования в течение 3 лет до цикла 1, день 1, за исключением:

    Локализованный рак предстательной железы низкого риска (стадия ≤T2b, оценка по шкале Глисона ≤7 и простат-специфический антиген [ПСА] при диагнозе рака предстательной железы ≤20 нг/мл [при измерении]), леченный с целью излечения и без рецидива ПСА риск развития рака предстательной железы (стадия T1/T2a, оценка по шкале Глисона <7 и уровень ПСА ≤10 нг/мл), ранее не получавшие лечения и находящиеся под активным наблюдением Пациенты со злокачественными новообразованиями с риском метастазирования/смерти (например, риск метастазирования или смерть <5% в течение 5 лет) подходят после одобрения исследователя, если они соответствуют обоим из следующих критериев: злокачественное новообразование лечится с ожидаемым излечением и нет признаков рецидива или метастазирования при последующей визуализации и каких-либо специфических для заболевания опухолевых маркеров.

21. История лептоменингеального карциноматоза
22. В анамнезе идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония.
23. Сывороточный альбумин <25 г/л
24. ФВ ЛЖ <50%
25. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) в течение 15 минут с интервалом 5 минут
26. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС.

27. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция) Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

28. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого препарата и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
29. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб
30. Известная аллергия или гиперчувствительность к химерным или гуманизированным антителам или слитым белкам, или к любому из исследуемых препаратов или вспомогательным веществам исследуемого препарата
31. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения
32. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованные подозрения на заболевание или состояние, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия в исследовании. Представлены процедуры исключения ошибочно включенных пациентов. в Разделе 4.3. Если пациент отказывается от участия в исследовании, его или ее код включения/рандомизации нельзя использовать повторно. Выведенные пациенты не будут заменены.