근육 침윤성 요로상피암에서 Durvalumab 및 Tremelimumab과 병용한 NEOadjuvant Dose-dense MVAC (NEMIO)

포함 기준:

1. 선별 평가를 포함하여 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 환자로부터 얻은 서면 동의서 및 현지에서 요구하는 승인(예: EU의 EU 데이터 프라이버시 지침)
2. 연구 시작 당시 연령 ≥18세
3. 방광의 조직학적으로 확인된 MIUC(TCC라고도 함). 조직학이 혼합된 환자는 지배적인 이행 세포 패턴을 가져야 합니다(요로상피암은 50% 이상이어야 함).
4. 임상 단계 T2-T4a 및 ≤N1 질환이 있는 방광의 국소 MIUC(단일 림프절은 영상에서 < 15mm(단축)이어야 합니다.
5. 전립선 요도의 요로상피암 환자
6. 체중 >45kg

7. 다음을 포함하여 시스플라틴 기반 신보강 화학요법을 받을 자격이 있는 환자:

   • MDRD(Modification of Diet in Renal Disease Study) 공식에 근거한 크레아티닌 청소율(CL) >60 mL/min
   • 심장 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%
8. 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
9. 무작위화 전 4주 이내에 골반, 복부 및 흉부의 음성 기준선 CT 또는 MRI 스캔으로 확인된 전이의 부재. 단일 림프절의 최대 치수가 2cm 이하인 경우 임상 단계 N1 질환 환자가 적합합니다.

10. 하기에 정의된 바와 같은 적절한 장기 및 골수 기능(첫 번째 연구 치료 전 14일 이내에 획득됨):

    • 헤모글로빈 ≥10.0g/dL(환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈될 수 있음)
    • 절대 호중구 수(ANC) ≥1500개 세포/μL(주기 1, 1일 전 2주 이내에 G-CSF 지원 없음)
    • WBC 수 >2500/µL
    • 혈소판 수 ≥100,000/µL(1주기, 1일 전 2주 이내에 수혈하지 않음)
    • 혈청 빌리루빈 ≤1.0 x 제도적 정상 상한(ULN). 혈청 빌리루빈 수치가 3 x ULN 이하인 알려진 길버트병 환자가 등록될 수 있습니다.
    • AST, ALT 및 알칼리 탈수소효소 ≤2.5 x ULN
    • 부분 트롬보플라스틴 시간/프로트롬빈 시간(PTT/PT) ≤1.5 x ULN 또는 국제 표준화 비율(INR) <1.7 x ULN

11. 폐경 전 여성 환자에 대한 폐경 후 상태 또는 음성 소변 또는 혈청 임신 검사의 증거. 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.

    • 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료 중단 후 12개월 이상 무월경 상태이고 황체 형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다. 외과적 불임술(양측 난소절제술 또는 자궁절제술)을 받은 경우
    • 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고, 마지막 월경이 1년 이상 전인 방사선 유발 폐경이 있었고, 화학 요법으로 인해 마지막 월경 >1년 전, 또는 외과적 불임술(양측 난소절제술, 양측 난관절제술 또는 자궁절제술)을 받은 경우.
12. 가임 여성 및 가임 여성 파트너와 성적으로 활발한 비불임 남성은 치료 기간 동안 및 마지막 치료 투여 후 최소 6개월 동안 피임법을 사용할 의사가 있어야 합니다.
13. 환자는 후속 조치를 포함하여 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

1. 상부 기관의 요로상피암
2. 연구 치료 시작 전 화학 요법 또는 면역 요법을 포함하여 요로상피암에 대해 승인된 모든 항암 요법. 참고로, 비근육 침윤성 요로상피암에 투여된 경우 이전의 방광 내 BCG 주사가 허용됩니다.
3. 방광의 요로상피암에 대한 방광 보존을 위한 1차 화학방사선요법
4. 손상된 신장 기능(사구체 여과율[GFR]<60mL/분); GFR은 혈청/혈장 크레아티닌(MDRD 공식)에서 계산하여 평가해야 합니다.
5. 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 간질성 폐 질환, 설사와 관련된 심각한 만성 위장 상태 또는 연구 요건의 준수를 제한하거나, AE 발생 위험을 상당히 증가시키거나, 서면 동의서를 제공할 수 있는 환자의 능력을 손상시킴

6. 시스플라틴 사용을 금하는 등급 2 이상의 청력 손실. 최소 한쪽 귀에서 2개의 연속 테스트 주파수에서 평균 >25 데시벨의 임계값 이동.

   예외: 청력도에서 무증상(청력 손실에 대한 불평과 이명 없음)으로 진단된 등급 2 난청 환자는 연구에 등록할 수 있습니다.

7. 2등급 이상의 말초신경병증
8. 경구 항응고 치료(비타민 K 길항제를 저분자량 헤파린으로 대체해야 함).
9. 28일 이내 또는 약물의 반감기 5일 이내에 치료 의도가 있는 다른 임상시험에 참여하거나 다른 시험용 제제로 치료
10. 관찰(비개입) 임상 연구가 아니거나 중재 연구의 추적 기간 동안이 아닌 다른 임상 연구에 동시 등록
11. 암 치료를 위한 모든 동시 화학 요법, 연구 제품, 생물학적 또는 호르몬 요법. 암과 관련되지 않은 상태에 대한 호르몬 요법의 동시 사용(예: 호르몬 대체 요법)은 허용됩니다.
12. 주기 1 이전 28일 이내에 진단을 위한 것 이외의 대수술 절차(연구자가 정의한 대로)
13. 줄기 세포 동종이식을 포함한 이전 장기 이식 이력
14. 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랑-바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체신염. 안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬에 대한 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 및 안정적인 용량의 인슐린에 대한 제1형 진성 당뇨병의 병력이 있는 환자가 이 연구에 적합할 수 있습니다.
15. 편평 세포 선암이 있거나 없는 모든 미세유두 및 형질세포 형태
16. 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하나 이에 국한되지 않는 주기 1, 1일 전 4주 이내의 중증 감염
17. 1주기, 1일 전 2주 이내의 감염 징후 또는 증상
18. 주기 1, 1일 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 정맥 항생제 투여
19. New York Heart Association 심장병(Class II 이상), 지난 6개월 이내의 심근경색, 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증과 같은 중대한 심혈관 질환

20. 다음을 제외하고 주기 1, 1일 전 3년 이내에 또 다른 원발성 악성 종양의 병력:

    국소 저위험 전립선암(병기 ≤T2b, 글리슨 점수 ≤7, 전립선암 진단 시 전립선 특이 항원[PSA] ≤20 ng/mL[측정 시]로 정의됨) 치료 목적으로 PSA 재발 없이 치료 낮음- 치료 경험이 없고 적극적인 감시를 받고 있는 전립선암 위험(T1/T2a기, 글리슨 점수 <7, PSA ≤10 ng/mL로 정의) 5년에 사망 <5%)은 다음 기준을 모두 충족하는 경우 조사자의 승인 후 자격이 있습니다: 예상되는 치료 의도로 치료된 악성 종양, 추적 영상 및 질병 특이적 종양 마커에 의한 재발 또는 전이의 증거 없음

21. 연수막 암종증의 병력
22. 특발성 폐 섬유증의 병력, 조직화 폐렴
23. 혈청 알부민 <25g/L
24. LVEF <50%
25. 5분 간격으로 15분 이내에 3개의 심전도(ECG)에서 계산된 Fridericia 공식(QTcF) ≥470ms를 사용하여 심박수에 대해 보정된 평균 QT 간격
26. 결핵(현지 관행에 따른 임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스( 양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 PCR이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.

27. 더발루맙 또는 트레멜리무맙의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

    비강, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절 내 주사) 10mg/일을 초과하지 않는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드 또는 과민 반응에 대한 사전 투약으로 프레드니손 또는 이와 동등한 스테로이드(예: CT 스캔 사전 투약)

28. 연구 치료제의 첫 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신을 수령함. 참고: 등록된 환자는 연구 치료를 받는 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 생백신을 투여받지 않아야 합니다.
29. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 가임기 남성 또는 여성 환자로서 선별검사부터 더발루맙 단독 요법의 마지막 투여 후 90일 또는 더발루맙 + 트레멜리무맙 병용 요법의 마지막 투여 후 180일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없습니다.
30. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질, 또는 임의의 연구 약물 또는 연구 약물 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민성
31. 치료군 배정과 관계없이 이전의 durvalumab 및/또는 tremelimumab 임상 연구에서 사전 무작위배정 또는 치료
32. 다른 모든 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 조사자의 의견에 따라 환자가 연구에 참여하기에 부적합하게 만드는 질병 또는 상태에 대해 합리적으로 의심되는 임상 실험실 소견 잘못 등록된 환자의 철회 절차가 제시됩니다. 섹션 4.3에서 환자가 연구 참여를 철회하면 등록/무작위화 코드를 재사용할 수 없습니다. 철회된 환자는 교체되지 않습니다.