MVAC dose-dense néo-adjuvant en association avec le durvalumab et le trémélimumab dans le carcinome urothélial invasif musculaire (NEMIO)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la directive européenne sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. MIUC confirmé histologiquement (également appelé TCC) de la vessie. Les patients présentant des histologies mixtes doivent avoir un modèle de cellules transitionnelles dominantes (le carcinome urothélial doit être > 50 %)
4. MIUC localisé de la vessie avec stade clinique T2-T4a et maladie ≤N1 (le ganglion lymphatique unique doit être < 15 mm (axe court) à l'imagerie
5. Patients atteints de carcinome urothélial de l'urètre prostatique
6. Poids corporel> 45 kg

7. Patients éligibles à une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, notamment :

   • Clairance de la créatinine (CL) > 60 mL/min selon la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study)
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche cardiaque (FEVG) ≥ 50 %
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
9. Absence de métastases, confirmée par une tomodensitométrie ou une IRM de base négative du bassin, de l'abdomen et du thorax pas plus de 4 semaines avant la randomisation. Les patients atteints d'une maladie de stade clinique N1 sont éligibles si le ganglion lymphatique unique mesure ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension.

10. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous (obtenue dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude) :

    • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère)
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/μL (sans prise en charge du G-CSF dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
    • Nombre de globules blancs > 2 500/µL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
    • Bilirubine sérique ≤ 1,0 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inclus.
    • AST, ALT et déshydrogénase alcaline ≤ 2,5 x LSN
    • Temps de thromboplastine partiel/temps de prothrombine (PTT/PT) ≤1,5 ​​x LSN ou rapport international normalisé (INR) <1,7 x LSN

11. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
    • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
12. Les femmes en âge de procréer et les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des méthodes contraceptives pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de traitement
13. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Carcinome urothélial des voies supérieures
2. Toute thérapie anticancéreuse approuvée pour le carcinome urothélial, y compris la chimiothérapie ou l'immunothérapie avant le début du traitement à l'étude. Il convient de noter que les injections intravésicales antérieures de BCG sont autorisées si elles sont administrées pour un carcinome urothélial non invasif musculaire
3. Chimioradiothérapie primaire pour la préservation de la vessie pour le carcinome urothélial de la vessie
4. Insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire [DFG]<60 mL/min) ; Le DFG doit être évalué par calcul à partir de la créatinine sérique/plasmatique (formule MDRD)
5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

6. Perte auditive de grade 2 ou plus contre-indiquant l'utilisation de cisplatine. Décalage du seuil de > 25 décibels en moyenne à 2 fréquences de test contiguës dans au moins une oreille.

   Exception : Les patients avec une perte auditive de grade 2 diagnostiquée sur l'audiogramme qui sont asymptomatiques (aucune plainte de perte auditive et aucun acouphène) peuvent être inclus dans l'étude.

7. Neuropathie périphérique de grade 2 ou plus
8. Traitement anticoagulant oral (les anti-vitamines K doivent être remplacés par de l'héparine de bas poids moléculaire).
9. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours ou cinq demi-vies du médicament
10. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
11. Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental, thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable
12. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) autre que pour le diagnostic dans les 28 jours précédant le cycle 1
13. Antécédents de transplantation d'organe, y compris l'allogreffe de cellules souches
14. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose, vascularite ou glomérulonéphrite. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde et de diabète sucré de type I sous dose stable d'insuline peuvent être éligibles pour cette étude
15. Toutes les formes micropapillaires et plasmacytaires, avec ou sans adénocarcinome épidermoïde
16. Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
17. Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
18. Réception d'antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
19. Maladie cardiovasculaire grave, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, arythmies instables ou angor instable

20. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 3 ans précédant le cycle 1, jour 1, sauf pour :

    Cancer de la prostate localisé à faible risque (défini comme un stade ≤T2b, un score de Gleason ≤7 et un antigène prostatique spécifique [PSA] au moment du diagnostic de cancer de la prostate ≤20 ng/mL [si mesuré]) traité avec une intention curative et sans récidive du PSA Faible- cancer de la prostate à risque (défini comme stade T1/T2a, score de Gleason < 7 et PSA ≤ 10 ng/mL) qui n'ont jamais reçu de traitement et font l'objet d'une surveillance active décès < 5 % à 5 ans) sont éligibles après l'approbation de l'investigateur s'ils répondent aux deux critères suivants : tumeur maligne traitée avec l'intention curative attendue, et aucun signe de récidive ou de métastase par imagerie de suivi et tout marqueur tumoral spécifique à la maladie

21. Antécédents de carcinose leptoméningée
22. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie
23. Albumine sérique <25 g/L
24. FEVG <50 %
25. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en 15 minutes à 5 minutes d'intervalle
26. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC

27. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p.

28. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le traitement à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
29. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace, du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab
30. Allergie ou hypersensibilité connue aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion, ou à l'un des médicaments à l'étude ou excipients des médicaments à l'étude
31. Randomisation ou traitement antérieur dans une précédente étude clinique sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement
32. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'étude Les procédures de retrait des patients incorrectement inscrits sont présentées dans la section 4.3 Si un patient se retire de la participation à l'étude, son code d'inscription/randomisation ne peut pas être réutilisé. Les patients retirés ne seront pas remplacés.