MVAC de dosis densa neoadyuvante en combinación con durvalumab y tremelimumab en el carcinoma urotelial músculo-invasivo (NEMIO)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, la Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥18 años al momento de ingreso al estudio
3. MIUC confirmado histológicamente (también denominado TCC) de la vejiga. Los pacientes con histologías mixtas deben tener un patrón de células de transición dominante (el carcinoma urotelial debe ser > 50 %)
4. MIUC localizada de la vejiga con estadio clínico T2-T4a y enfermedad ≤N1 (el ganglio linfático único debe ser < 15 mm (eje corto) en las imágenes
5. Pacientes con carcinoma urotelial de uretra prostática
6. Peso corporal >45 kg

7. Pacientes elegibles para quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino, que incluyen:

   • Depuración de creatinina (CL) >60 ml/min según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo cardíaco (FEVI) ≥50%
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
9. Ausencia de metástasis, confirmada por una tomografía computarizada o una resonancia magnética de la pelvis, el abdomen y el tórax de referencia negativa no más de 4 semanas antes de la aleatorización. Los pacientes con enfermedad en etapa clínica N1 son elegibles si el ganglio linfático único mide ≤2 cm en su dimensión mayor.

10. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación (obtenida dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio):

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusión para cumplir con este criterio)
    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500 células/μL (sin soporte de G-CSF dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)
    • Recuentos de WBC >2500/µL
    • Recuento de plaquetas ≥100 000/µL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)
    • Bilirrubina sérica ≤1,0 x límite superior normal institucional (LSN). Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤3 x LSN.
    • AST, ALT y deshidrogenasa alcalina ≤2,5 x LSN
    • Tiempo parcial de tromboplastina/tiempo de protrombina (PTT/PT) ≤1,5 ​​x ULN o índice internacional normalizado (INR) <1,7 x ULN

11. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
12. Las mujeres en edad fértil y los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento.
13. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma urotelial del tracto superior
2. Cualquier terapia anticancerígena aprobada para el carcinoma urotelial, incluida la quimioterapia o la inmunoterapia antes del inicio del tratamiento del estudio. Cabe destacar que se permiten inyecciones intravesicales previas de BCG si se administran para carcinoma urotelial no invasivo del músculo
3. Quimiorradiación primaria para la preservación de la vejiga por carcinoma urotelial de vejiga
4. Deterioro de la función renal (tasa de filtración glomerular [TFG] <60 ml/min); La TFG debe evaluarse mediante el cálculo de la creatinina sérica/plasmática (fórmula MDRD)
5. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

6. Pérdida auditiva de grado 2 o mayor que contraindique el uso de cisplatino. Desplazamiento de umbral de >25 decibelios promediado en 2 frecuencias de prueba contiguas en al menos un oído.

   Excepción: los pacientes con pérdida auditiva de grado 2 diagnosticada en el audiograma que son asintomáticos (sin quejas de pérdida auditiva ni tinnitus) pueden inscribirse en el estudio.

7. Neuropatía periférica de grado 2 o mayor
8. Tratamiento anticoagulante oral (el antagonista de la vitamina K debe sustituirse por heparina de bajo peso molecular).
9. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días o cinco vidas medias del fármaco
10. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
11. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
12. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) que no sea para diagnóstico dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1
13. Antecedentes de trasplante de órganos anterior, incluido el aloinjerto de células madre
14. Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea y diabetes mellitus tipo I que reciben una dosis estable de insulina pueden ser elegibles para este estudio.
15. Todas las formas micropapilares y plasmocíticas, con o sin adenocarcinoma de células escamosas
16. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
17. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
18. Recepción de antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
19. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o mayor), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, arritmias inestables o angina inestable

20. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años anteriores al ciclo 1, día 1, excepto por:

    Cáncer de próstata de bajo riesgo localizado (definido como estadio ≤T2b, puntaje de Gleason ≤7 y antígeno prostático específico [PSA] en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata ≤20 ng/mL [si se mide]) tratado con intención curativa y sin recurrencia de PSA Bajo- riesgo de cáncer de próstata (definido como estadio T1/T2a, puntuación de Gleason <7 y PSA ≤10 ng/mL) que no han recibido tratamiento previo y están bajo vigilancia activa Pacientes con neoplasias malignas con riesgo de metástasis/muerte (p. ej., riesgo de metástasis o muerte <5% a los 5 años) son elegibles después de la aprobación del investigador si cumplen con los dos criterios siguientes: Neoplasia maligna tratada con la intención curativa esperada y sin evidencia de recurrencia o metástasis mediante imágenes de seguimiento y cualquier marcador tumoral específico de la enfermedad

21. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
22. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada
23. Albúmina sérica <25 g/L
24. FEVI <50%
25. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) en 15 minutos con 5 minutos de diferencia
26. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC

27. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular) Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

28. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
29. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada
30. Alergia conocida o hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión, o a cualquiera de los fármacos del estudio o excipientes del fármaco del estudio.
31. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento
32. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio Se presentan los procedimientos para el retiro de pacientes inscritos incorrectamente. en la Sección 4.3 Si un paciente se retira de la participación en el estudio, entonces su código de inscripción/aleatorización no se puede reutilizar. Los pacientes retirados no serán reemplazados.