NEoadiuwantowy MVAC w dużej dawce w skojarzeniu z durwalumabem i tremelimumabem w raku urotelialnym naciekającym mięśnie (NEMIO)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. dyrektywa UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Wiek ≥18 lat w momencie rozpoczęcia badania
3. Histologicznie potwierdzony MIUC (określany również jako TCC) pęcherza moczowego. Pacjenci z mieszaną histologią muszą mieć dominujący wzór komórek przejściowych (rak urotelialny musi być > 50%)
4. Zlokalizowany MIUC pęcherza moczowego w stadium klinicznym T2-T4a i chorobie ≤N1 (pojedynczy węzeł chłonny musi mieć < 15 mm (oś krótka) w badaniu obrazowym
5. Pacjenci z rakiem urotelialnym sterczowej cewki moczowej
6. Masa ciała >45kg

7. Pacjenci kwalifikujący się do chemioterapii neoadjuwantowej opartej na cisplatynie, w tym:

   • Klirens kreatyniny (CL) >60 ml/min na podstawie wzoru Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory serca (LVEF) ≥50%
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
9. Brak przerzutów, potwierdzony ujemnym wyjściowym skanem CT lub MRI miednicy, brzucha i klatki piersiowej nie więcej niż 4 tygodnie przed randomizacją. Pacjenci z chorobą w stadium klinicznym N1 kwalifikują się, jeśli pojedynczy węzeł chłonny ma największy wymiar ≤2 cm.

10. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej (uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem):

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dl (pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium)
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 komórek/μl (bez wsparcia G-CSF w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
    • Liczba białych krwinek >2500/µl
    • Liczba płytek krwi ≥100 000/µl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,0 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy wynosi ≤3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.
    • AspAT, ALT i dehydrogenaza alkaliczna ≤2,5 x GGN
    • Czas częściowej tromboplastyny/czas protrombinowy (PTT/PT) ≤1,5 ​​x GGN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,7 x GGN

11. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
12. Kobiety w wieku rozrodczym i niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą wyrazić chęć stosowania metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku
13. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak urotelialny górnego odcinka przewodu pokarmowego
2. Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa raka urotelialnego, w tym chemioterapia lub immunoterapia przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Warto zauważyć, że wcześniejsze dopęcherzowe wstrzyknięcia BCG są dozwolone, jeśli zostały podane w przypadku raka urotelialnego nienaciekającego mięśni
3. Pierwotna chemioradioterapia w celu zachowania pęcherza moczowego z powodu raka urotelialnego pęcherza moczowego
4. zaburzenia czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe [GFR] <60 ml/min); GFR należy ocenić, obliczając z kreatyniny w surowicy/osoczu (wzór MDRD)
5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

6. Ubytek słuchu stopnia 2 lub wyższy, który jest przeciwwskazaniem do stosowania cisplatyny. Przesunięcie progu >25 decybeli uśrednione dla 2 sąsiadujących częstotliwości testowych w co najmniej jednym uchu.

   Wyjątek: Pacjenci z ubytkiem słuchu stopnia 2 rozpoznanym na audiogramie, którzy są bezobjawowi (nie skarży się na ubytek słuchu i szum w uszach), mogą zostać włączeni do badania.

7. Neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego
8. Leczenie doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi (antagonistę witaminy K należy zastąpić heparyną drobnocząsteczkową).
9. Leczenie jakimkolwiek innym badanym środkiem lub udział w innym badaniu klinicznym o intencji terapeutycznej w ciągu 28 dni lub pięciu okresów półtrwania leku
10. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
11. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt eksperymentalny, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
12. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) inny niż diagnostyczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1
13. Historia wcześniejszego przeszczepu narządu, w tym alloprzeszczepu komórek macierzystych
14. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina-Barrégo, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy i cukrzycą typu I przyjmującą stałą dawkę insuliny, mogą kwalifikować się do tego badania
15. Wszystkie formy mikrobrodawkowate i plazmocytowe, z lub bez gruczolakoraka płaskonabłonkowego
16. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
17. Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
18. Otrzymanie terapeutycznych antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
19. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dusznica bolesna

20. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem:

    Zlokalizowany rak gruczołu krokowego niskiego ryzyka (definiowany jako stopień zaawansowania ≤T2b, wynik w skali Gleasona ≤7 i antygen swoisty dla gruczołu krokowego [PSA] w momencie rozpoznania raka gruczołu krokowego ≤20 ng/ml [jeśli zmierzono]) leczony z zamiarem wyleczenia i bez nawrotów PSA ryzyko raka gruczołu krokowego (zdefiniowanego jako stopień zaawansowania T1/T2a, wynik w skali Gleasona <7 i PSA ≤10 ng/ml), którzy nie byli wcześniej leczeni i są poddawani aktywnej obserwacji Pacjenci z nowotworami złośliwymi obarczonymi ryzykiem przerzutów/śmierci (np. zgon <5% po 5 latach) kwalifikują się po zatwierdzeniu przez badacza, jeśli spełniają oba poniższe kryteria: nowotwór złośliwy leczony z oczekiwanym zamiarem wyleczenia i brak dowodów nawrotu lub przerzutów w badaniach obrazowych kontrolnych i przy użyciu jakichkolwiek markerów nowotworowych specyficznych dla choroby

21. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
22. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc
23. Albumina surowicy <25 g/l
24. LVEF <50%
25. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut
26. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny

27. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe) Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)

28. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania badanego leku i przez maksymalnie 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
29. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab
30. Znana alergia lub nadwrażliwość na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne lub na którykolwiek z badanych leków lub substancji pomocniczych badanego leku
31. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia
32. Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który w opinii Badacza czyni pacjenta niekwalifikującym się do udziału w badaniu Przedstawiono procedury wycofania pacjentów nieprawidłowo włączonych w punkcie 4.3 Jeśli pacjent zrezygnuje z udziału w badaniu, jego kod rejestracji/randomizacji nie może być ponownie wykorzystany. Wycofani pacjenci nie będą zastępowani.