新辅助剂量密集 MVAC 联合 Durvalumab 和 Tremelimumab 治疗肌肉浸润性尿路上皮癌 (NEMIO)

纳入标准：

1. 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前从患者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如，欧盟的欧盟数据隐私指令）
2. 进入研究时年龄≥18岁
3. 经组织学证实的膀胱 MIUC（也称为 TCC）。 具有混合组织学的患者需要具有显性移行细胞模式（尿路上皮癌必须 > 50%）
4. 膀胱局限性 MIUC，临床分期为 T2-T4a 且疾病≤N1（影像学上单个淋巴结必须 < 15 mm（短轴）
5. 前列腺尿道尿路上皮癌患者
6. 体重 >45kg

7. 适合接受基于顺铂的新辅助化疗的患者，包括：

   • 根据肾脏疾病研究饮食改良 (MDRD) 公式，肌酐清除率 (CL) >60 mL/min
   • 心脏左心室射血分数（LVEF）≥50%
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
9. 无转移，如随机分组前不超过 4 周的盆腔、腹部和胸部基线 CT 或 MRI 扫描阴性所证实。 如果单个淋巴结最大尺寸≤2 cm，则患有临床 N1 期疾病的患者符合条件。

10. 如下定义的足够器官和骨髓功能（在首次研究治疗前 14 天内获得）：

    • 血红蛋白≥10.0 g/dL（患者可输血以满足此标准）
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500 个细胞/μL（第 1 周期第 1 天前 2 周内无 G-CSF 支持）
    • WBC 计数 >2500/µL
    • 血小板计数≥100,000/µL（第 1 周期前 2 周内未输血，第 1 天）
    • 血清胆红素≤1.0 x 机构正常上限 (ULN)。 可以招募血清胆红素水平≤3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者。
    • AST、ALT 和碱性脱氢酶≤2.5 x ULN
    • 部分凝血活酶时间/凝血酶原时间 (PTT/PT) ≤1.5 x ULN 或国际标准化比率 (INR) <1.7 x ULN

11. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
    • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
12. 有生育能力的女性和与有生育能力的女性伴侣有性行为的未绝育男性必须愿意在治疗期间和最后一次治疗后至少 6 个月内使用避孕方法
13. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

1. 上尿路尿路上皮癌
2. 任何经批准的尿路上皮癌抗癌疗法，包括在开始研究治疗之前的化学疗法或免疫疗法。 值得注意的是，如果针对非肌肉浸润性尿路上皮癌进行过膀胱内 BCG 注射，则允许
3. 膀胱尿路上皮癌原发性放化疗保留膀胱
4. 肾功能受损（肾小球滤过率 [GFR]<60 mL/min）；应通过计算血清/血浆肌酐（MDRD 公式）来评估 GFR
5. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

6. 2 级或以上的听力损失禁忌使用顺铂。 至少一只耳朵在 2 个连续测试频率下的平均阈值偏移 >25 分贝。

   例外：听力图诊断为 2 级听力损失且无症状（无听力损失和无耳鸣）的患者可以参加研究。

7. 2 级或更严重的周围神经病变
8. 口服抗凝治疗（应以低分子肝素代替维生素K拮抗剂）。
9. 在 28 天或药物的五个半衰期内使用任何其他研究药物进行治疗或参与另一项具有治疗目的的临床试验
10. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
11. 用于癌症治疗的任何同步化疗、研究产品、生物制剂或激素疗法。 可接受同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）
12. 第 1 周期前 28 天内除诊断外的主要外科手术（由研究者定义）
13. 既往器官移植史，包括干细胞同种异体移植
14. 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎。 有接受稳定剂量甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退病史和接受稳定剂量胰岛素治疗的 I 型糖尿病患者可能有资格参加本研究
15. 所有微乳头和浆细胞形式，伴或不伴鳞状细胞腺癌
16. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
17. 第 1 周期第 1 天前 2 周内出现感染体征或症状
18. 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素
19. 重大心血管疾病，如纽约心脏协会心脏病（II 级或更高级别）、过去 6 个月内的心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛

20. 在第 1 周期第 1 天之前的 3 年内有另一种原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

    局部低风险前列腺癌（定义为分期≤T2b，格里森评分≤7，前列腺癌诊断时的前列腺特异性抗原 [PSA]≤20 ng/mL [如果测量]）以治愈为目的治疗且无 PSA 复发 低-有前列腺癌风险（定义为 T1/T2a 期、Gleason 评分 <7 和 PSA ≤10 ng/mL）且未接受过治疗且正在接受主动监测的患者5 年内死亡率 <5%）如果符合以下两个标准，则在研究者批准后符合条件：恶性肿瘤以预期的治愈目的进行治疗，并且随访影像学和任何疾病特异性肿瘤标志物没有复发或转移的证据

21. 软脑膜癌病史
22. 特发性肺纤维化、机化性肺炎病史
23. 血清白蛋白 <25 g/L
24. LVEF <50%
25. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 根据 15 分钟内 5 分钟间隔的 3 次心电图 (ECG) 计算得出的心率校正后的平均 QT 间期≥470 毫秒
26. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当 PCR 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格

27. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射） 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）

28. 在研究治疗的首剂给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后最多 30 天内不应接种活疫苗
29. 怀孕或哺乳期的女性患者，或不愿采用有效节育措施的具有生育潜力的男性或女性患者，从筛选到最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天
30. 已知对嵌合或人源化抗体或融合蛋白或任何研究药物或研究药物赋形剂过敏或超敏反应
31. 无论治疗组分配如何，先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗
32. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑研究者认为使患者不适合参与研究的疾病或病症 提出了退出不正确入组患者的程序在第 4.3 节中 如果患者退出研究，则不能重复使用他或她的登记/随机化代码。 退出的患者将不会被替换。