Ингибитор FGFR4 EVER4010001 в комбинации с ингибитором PD-1 пембролизумабом у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур, связанных с данным исследованием.
2. Пациенты (мужчины или женщины) ≥ 18 лет
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)≤1
4. Наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
5. Часть исследования фазы I: гистологически или цитологически подтвержденные метастатические или местно-распространенные солидные опухоли, для которых стандартная терапия не подходит или стандартная терапия оказалась неэффективной.

Часть исследования фазы II: 1. Гистологически или цитологически подтвержденные метастатические или местно-распространенные солидные опухоли по выбранным показаниям. 2. Положительные результаты теста ИГХ на FGF19 опухолевых тканей при предварительном скрининге.

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия в течение следующих периодов времени до первой дозы исследуемого препарата:

   • Последняя доза обычной цитотоксической химиотерапии: ≤4 недели ((≤6 недель для нитромочевины и митомицина-С);
   • Препараты с противоопухолевой активностью (например, антитела): ≤4 недели
   • Нецитотоксические низкомолекулярные терапевтические средства (например, сорафениб): ≤5 периодов полувыведения или ≤2 недель (в зависимости от того, что дольше)
   • Предыдущая широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) ≤ 4 недель и ограниченная лучевая терапия для паллиативной терапии ≤ 2 недель (включая имплантацию частиц, таких как I125);
   • Участие в предварительном исследовательском исследовании: ≤ 4 недель;
   • Препараты с иммуномодулирующей активностью (такие как тимозин, интерферон, интерлейкин и др.) ≤ 6 недель.
2. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после получения первой дозы исследуемого препарата (медиастиноскопия, введение устройства для доступа к центральной вене и введение зонда для кормления не считаются серьезным хирургическим вмешательством).
3. Лабораторные показатели субъекта, включая гематологические, химические показатели и показатели коагуляции, выходят за пределы допустимого диапазона. См. Раздел 5.3 для конкретных индикаторов.
4. Использование гемопоэтических колониестимулирующих факторов роста (например, Г-КСФ, ГМ-КСФ, М-КСФ), продукты для переливания крови (например, цельная кровь, плазма, аферез тромбоцитов и т. д.), миметики тромбопоэтина или стимуляторы эритроидного ряда ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения. Если эритроидные стимуляторы были начаты более чем за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата и пациент находится на стабильной дозе, их можно сохранить.
5. Злокачественное заболевание, кроме того, которое лечится в этом исследовании. Исключения из этого исключения включают следующее: злокачественные новообразования, которые лечились радикально и не рецидивировали в течение 5 лет до включения в исследование; полностью резецированные базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи и полностью резецированные карциномы in situ любого типа.
6. Симптоматические метастазы в ЦНС, нестабильные с неврологической точки зрения, или метастазы в ЦНС, требующие локальной терапии, направленной на ЦНС (например, лучевой терапии или хирургического вмешательства), или увеличения дозы кортикостероидов в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
7. Серозный выпот с клинически значимыми симптомами (такими как одышка, вздутие живота и др.).

8. Основные острые или хронические инфекции, в том числе:

   1. Положительный результат скрининга на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД);
   2. Инфекция активного вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС): положительные копии ДНК ВГВ (>2000 МЕ/мл) и/или другие показатели активности; положительный результат теста на антитела к ВГС и РНК ВГС;
   3. активный ТБ (например, наличие контактов в анамнезе или положительный результат теста на ТБ; И клинические симптомы, физические или визуальные проявления);
   4. Постоянное лечение антибиотиками тяжелых острых инфекций.
9. Предшествующее лечение селективной таргетной терапией FGF19-FGFR4 и/или ингибитором пан-FGFR.
10. Пациенты, получающие лечение субстратами цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2C9 и CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом (NTI), которое нельзя прекратить на время исследования.
11. Пациенты, получающие известные ингибиторы транспортера оттока BSEP, прием которых нельзя прекратить за 3 дня до начала исследуемого лечения и в ходе исследования.
12. Текущие данные о нарушении кальциево-фосфатного гомеостаза. См. Раздел 5.3 для конкретных индикаторов.
13. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального препарата EVER4010001 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, резекция тонкой кишки).
14. Продолжающаяся активная диарея, требующая приема лекарств (например, секвестрант желчных кислот (БАК), лоперамид).
15. Синдром раздраженного кишечника с признаками/симптомами или требует приема лекарств.
16. Любая предыдущая костимуляция специфических Т-клеток-мишеней или лечение путей иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1/2 или другие таргетные препараты для Т-клеток.
17. Использование системной хронической стероидной терапии (≥ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или любой иммуносупрессивной терапии за две недели до начала исследуемого лечения. Разрешены местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические стероиды.
18. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 4 недель после начала исследуемого лечения (за исключением инактивированных вакцин против сезонного гриппа).
19. Активное известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание. Могут быть включены пациенты с витилиго, остаточным гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, или псориазом, не требующим системного лечения.
20. Тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе на любой ингредиент исследуемого препарата и другие моноклональные антитела (мАт) и/или их вспомогательные вещества.

21. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

    - Клинически значимое или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемая гипертензия (определяемая систолическим артериальным давлением> 160 мм рт. Ст. / Диастолическим артериальным давлением> 100 мм рт. несмотря на медикаментозное лечение, клинически значимая аритмия; QTcF > 470 мс на скрининговой ЭКГ или врожденный синдром удлиненного интервала QT; острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия < 3 мес до скрининга.

22. История трансплантации печени или другого органа.
23. История интерстициального заболевания легких или пневмонии, требующих пероральных или внутривенных стероидов.
24. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
25. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема исследуемого препарата и в течение следующего периода времени после прекращения приема исследуемого препарата: конкретные методы контрацепции см. в Разделе 5.3.
26. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время получения исследуемого лечения и в течение следующего периода после последней дозы исследуемого лечения, и не должны быть отцами ребенка в этот период.
27. Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, препятствует участию пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования. Любое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут привести к тому, что пациент не подходит для исследования.