FGFR4-Inhibitor EVER4010001 in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Vor allen Verfahren im Zusammenhang mit dieser Studie muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Patienten (männlich oder weiblich) ≥ 18 Jahre alt
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
4. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
5. Studienteil Phase I: Histologisch oder zytologisch gesicherte metastasierte oder lokal fortgeschrittene solide Tumoren, bei denen keine Standardtherapie ausreicht oder die Standardtherapie versagt hat.

Phase-II-Studienteil: 1. Histologisch oder zytologisch bestätigte metastasierte oder lokal fortgeschrittene solide Tumoren der ausgewählten Indikationen. 2. Positive FGF19 in IHC-Testergebnissen von Tumorgeweben im Vorscreening.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapien innerhalb der folgenden Zeiträume vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   • Letzte Dosis einer konventionellen zytotoxischen Chemotherapie: ≤ 4 Wochen ((≤ 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin-C);
   • Arzneimittel mit Antitumoraktivität (z. B. Antikörper): ≤ 4 Wochen
   • Nicht zytotoxische niedermolekulare Therapeutika (z. B. Sorafenib): ≤ 5 Halbwertszeiten oder ≤ 2 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
   • Vorherige Weitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) ≤ 4 Wochen und Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen (einschließlich Partikelimplantation wie I125);
   • Teilnahme an einer vorangegangenen Untersuchungsstudie: ≤ 4 Wochen;
   • Arzneimittel mit immunmodulatorischer Aktivität (wie Thymosin, Interferon, Interleukin usw.) ≤ 6 Wochen.
2. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments (Mediastinoskopie, Einlage eines zentralvenösen Zugangsgeräts und Einlage einer Ernährungssonde gelten nicht als größerer chirurgischer Eingriff).
3. Subjekt mit Laborwerten außerhalb des zulässigen Bereichs, einschließlich Hämatologie-, Chemie- und Gerinnungsindikatoren. Siehe Abschnitt 5.3 für spezifische Indikatoren.
4. Verwendung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. G-CSF, GM-CSF, M CSF), Bluttransfusionsprodukte (z. B. Vollblut, Plasma, Apherese-Thrombozyten usw.), Thrombopoetin-Mimetika oder Erythrozyten-stimulierende Wirkstoffe ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Wenn Erythrozyten-stimulierende Wirkstoffe mehr als 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurden und der Patient eine stabile Dosis erhält, können sie beibehalten werden.
5. Bösartige Erkrankung, die nicht in dieser Studie behandelt wird. Ausnahmen von diesem Ausschluss sind unter anderem: bösartige Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 5 Jahren vor Studienbeginn nicht wieder aufgetreten sind; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinome und vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.
6. Symptomatische ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind, oder ZNS-Metastasen, die eine lokale, auf das ZNS gerichtete Therapie (z. B. Strahlentherapie oder Operation) oder steigende Dosen von Kortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordern.
7. Seröser Erguss mit klinisch signifikanten Symptomen (z. B. Atemnot, aufgeblähter Bauch usw.).

8. Schwere akute oder chronische Infektionen, einschließlich:

   1. Positives Screening auf Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS);
   2. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV): positive HBV-DNA-Kopien (>2000 IE/ml) und/oder andere Aktivitätsindikatoren; positives HCV-Antikörper- und HCV-RNA-Testergebnis;
   3. aktive TB (z. B. Expositionsgeschichte oder positiver TB-Test; UND klinische Symptome, körperliche oder bildgebende Manifestationen);
   4. Fortlaufende antibiotische Behandlung schwerer akuter Infektionen.
9. Vorherige Behandlung mit einer selektiven FGF19-FGFR4-gerichteten Therapie und/oder einem Pan-FGFR-Inhibitor.
10. Patienten, die eine Behandlung mit Cytochrom P450 (CYP)1A2-, CYP2C9- und CYP3A4/5-Substraten mit einem engen therapeutischen Index (NTI) erhalten, die für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden kann.
11. Patienten, die bekannte BSEP-Efflux-Transporter-Inhibitoren erhalten, die 3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und während des Studienverlaufs nicht abgesetzt werden können.
12. Aktuelle Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Calcium-Phosphat-Homöostase. Siehe Abschnitt 5.3 für spezifische Indikatoren.
13. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem EVER4010001 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Dünndarmresektion).
14. Anhaltender aktiver Durchfall, der Medikamente erfordert (z. Gallensäuresequestriermittel (BAS), Loperamid).
15. Reizdarmsyndrom mit Anzeichen/Symptomen oder erfordert Medikamente.
16. Jede frühere Co-Stimulation von spezifischen Ziel-T-Zellen oder Behandlungen des Immun-Checkpoint-Signalwegs, einschließlich, aber nicht beschränkt auf PD-1-Inhibitoren, PD-L1 / 2-Inhibitoren oder andere zielgerichtete T-Zell-Medikamente.
17. Anwendung einer systemischen chronischen Steroidtherapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder einer immunsuppressiven Therapie zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Topische, inhalative, nasale und ophthalmologische Steroide sind erlaubt.
18. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung (außer inaktivierte saisonale Influenza-Impfstoffe).
19. Aktive bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, verbleibender Hypothyreose, die nur eine Hormonsubstitution erfordert, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, können eingeschlossen werden.
20. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen Bestandteil der Studienbehandlung und andere monoklonale Antikörper (mAbs) und/oder deren Hilfsstoffe.

21. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    -Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankung wie behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (Grad ≥ 2 der New York Heart Association), unkontrollierte Hypertonie (definiert durch systolischen Blutdruck > 160 mmHg/diastolischen Blutdruck > 100 mmHg (Durchschnitt aus drei aufeinanderfolgenden Messwerten) in Ruhe trotz medizinischer Behandlung, klinisch signifikante Arrhythmie, QTcF > 470 ms im Screening-EKG oder angeborenes Long-QT-Syndrom, akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 3 Monate vor dem Screening.

22. Geschichte der Leber- oder anderen Organtransplantation.
23. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonie, die orale oder intravenöse Steroide erfordert.
24. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).
25. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung mit dem Studienmedikament und für die folgende Dauer nach Beendigung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an: Siehe Abschnitt 5.3 für spezifische Verhütungsmethoden.
26. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden beim Geschlechtsverkehr ein Kondom, während sie das Studienmedikament erhalten, und für den folgenden Zeitraum nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen.
27. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren verhindern würde. Jede schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten beeinträchtigen würde ungeeignet für das Studium.