Исследование DT2216 при рецидивирующих/рефрактерных злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

1. Взрослые в возрасте 18 лет и старше на день подписания информированного согласия.
2. Предоставьте письменное информированное согласие на исследование, включая готовность соблюдать все требования, связанные с исследованием.
3. Гистологически или цитологически подтвержденная солидная опухоль. Субъекты с более чем 1 первичным злокачественным новообразованием могут быть рассмотрены после рассмотрения Медицинским монитором Спонсора.
4. Доказательства прогрессирования заболевания или неадекватного ответа на последнюю схему лечения по оценке исследователя.
5. Исчерпал все варианты лечения или имеет противопоказания к утвержденным методам лечения или общепризнанным стандартам лечения рака субъекта.
6. Наличие поддающегося измерению заболевания по оценке исследователя в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
7. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
8. Имеет адекватные функции органов, определяемые следующими исходными лабораторными параметрами (лабораторные параметры за пределами этих диапазонов, которые считаются клинически незначимыми, следует обсудить с медицинским монитором): (а) абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л; (б) гемоглобин ≥9 г/дл; (c) количество тромбоцитов ≥100 000/мм3; (d) аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x верхний предел нормы (ВГН); (e) общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН учреждения (исключение: субъекты с известным синдромом Жильбера и общим билирубином ≤3,0 x ВГН при скрининге или в любое время в течение предшествующих 6 месяцев имеют право); (f) c) адекватная функция почек, определяемая как расчетный клиренс креатинина >60 мл/мин по методу Кокрофта-Голта (Приложение 3); (g) приемлемые параметры коагуляции, включая международное нормализованное отношение (МНО) <1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ установленной ВГН; (h) сывороточный альбумин ≥3,0 г/дл.
9. Фракция выброса левого желудочка ≥50% по оценке эхокардиограммы или сканирования с множественными воротами (MUGA).
10. Адекватное вымывание из следующего до первой дозы исследуемой терапии: паллиативное облучение ≥ 2 недель; химиотерапия или таргетная терапия ≥ 3 недель или 5 периодов полувыведения; биологическая терапия ≥ 4 недель.
11. Разрешение до степени ≤1 по версии 5.0 Национального института рака CTCAE (NCI-CTCAE v 5.0) всех клинически значимых токсических эффектов предшествующих методов лечения.
12. Субъекты женского пола: Субъект женского пола имеет право участвовать, если он не беременен, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: (a) не женщина детородного возраста (WOCBP); (b) WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.
13. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения любой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

14. Субъект мужского пола имеет право участвовать, если он согласен следовать рекомендациям по приемлемой контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.

    -

Критерий исключения:

Диагноз и основные критерии включения:

Субъекты имеют право быть включенными в исследование только при соблюдении всех следующих критериев:

Критерии включения

1. Взрослые в возрасте 18 лет и старше на день подписания информированного согласия.
2. Предоставьте письменное информированное согласие на исследование, включая готовность соблюдать все требования, связанные с исследованием.
3. Гистологически или цитологически подтвержденная солидная опухоль. Субъекты с более чем 1 первичным злокачественным новообразованием могут быть рассмотрены после рассмотрения Медицинским монитором Спонсора.
4. Доказательства прогрессирования заболевания или неадекватного ответа на последнюю схему лечения по оценке исследователя.
5. Исчерпал все варианты лечения или имеет противопоказания к утвержденным методам лечения или общепризнанным стандартам лечения рака субъекта.
6. Наличие поддающегося измерению заболевания по оценке исследователя в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
7. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
8. Имеет адекватные функции органов, определяемые следующими исходными лабораторными параметрами (лабораторные параметры за пределами этих диапазонов, которые считаются клинически незначимыми, следует обсудить с медицинским монитором): (а) абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л; (б) гемоглобин ≥9 г/дл; (c) количество тромбоцитов ≥100 000/мм3; (d) аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x верхний предел нормы (ВГН); (e) общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН учреждения (исключение: субъекты с известным синдромом Жильбера и общим билирубином ≤3,0 x ВГН при скрининге или в любое время в течение предшествующих 6 месяцев имеют право); (f) c) адекватная функция почек, определяемая как расчетный клиренс креатинина >60 мл/мин по методу Кокрофта-Голта (Приложение 3); (g) приемлемые параметры коагуляции, включая международное нормализованное отношение (МНО) <1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ установленной ВГН; (h) сывороточный альбумин ≥3,0 г/дл.
9. Фракция выброса левого желудочка ≥50% по оценке эхокардиограммы или сканирования MUGA.
10. Адекватное вымывание из следующего до первой дозы исследуемой терапии: паллиативное облучение ≥ 2 недель; химиотерапия или таргетная терапия ≥ 3 недель или 5 периодов полувыведения; биологическая терапия ≥ 4 недель.
11. Разрешение до степени ≤1 по версии 5.0 Национального института рака CTCAE (NCI-CTCAE v 5.0) всех клинически значимых токсических эффектов предшествующих методов лечения.
12. Субъекты женского пола: Субъект женского пола имеет право участвовать, если он не беременен, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: (a) не женщина детородного возраста (WOCBP); (b) WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.
13. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения любой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
14. Субъект мужского пола имеет право участвовать, если он согласен следовать рекомендациям по приемлемой контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.

Критерий исключения

1. Получал любую направленную терапию BCL-XL.
2. Введение любых продуктов крови в течение 30 дней, предшествующих запланированному введению исследуемой терапии.
3. Клинически значимое кровотечение и/или предрасположенность к кровотечению в анамнезе.
4. Значительная печеночная недостаточность, определяемая как класс B или C по Чайлд-Пью.
5. Одновременный прием лекарств или пищевых продуктов, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A (CYP3A). Прием сильных ингибиторов и индукторов CYP3A следует прекратить как минимум за 2 недели до первой дозы DT2216 (Приложение 5).
6. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемой терапии, не получают фармакологические дозы глюкокортикоидов и не имеют признаков неврологической симптоматики. Карциноматозный менингит исключается независимо от клинической стабильности.
7. Требующие антикоагулянтной терапии по любой причине (можно рассмотреть лиц, принимающих антикоагулянты в период скрининга и являющихся кандидатами на отмену).
8. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную или аутологичную трансплантацию стволовых клеток или другие виды клеточной терапии (например, Т-клетки с химерным антигенным рецептором [CAR-T]).
9. Обширное хирургическое вмешательство менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемой терапии.
10. Использование фактора роста менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемой терапии.
11. Участие в другом научном исследовании, связанном с получением исследуемого продукта менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемой терапии. Если известен период полувыведения исследуемого исследования, может быть уместным более короткий интервал, который следует обсудить с медицинским монитором спонсора. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут иметь право на участие, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
12. Активное аутоиммунное заболевание или хроническое рецидивирующее аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (т. агенты, модифицирующие болезнь, кортикостероиды или иммунодепрессанты). Заместительная гормональная терапия (замещение тироксином, инсулином или физиологическим кортикостероидом при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения, направленного на аутоиммунное заболевание.
13. Системная стероидная терапия (преднизолон >10 мг в день или эквивалент) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (примечание: разрешены местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические стероиды).
14. Известный активный гепатит В (например, реактивный HBsAg), гепатит С (ВГС) (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]). Субъекты, прошедшие курс противовирусной терапии гепатита С и имеющие отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР), имеют право на участие.
15. Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), если только: (а) субъект в настоящее время не проходит антиретровирусную терапию (АРТ) в течение как минимум 4 недель; (b) вирусная нагрузка ВИЧ <400 копий на миллилитр (/мл) при скрининге (или неопределяемая по местным критериям); (c) количество кластеров дифференцировки (CD4) ≥200/мкл
16. Активная инфекция, требующая системной терапии.
17. Известная аллергия на любой компонент состава(ов) исследуемого лечения.
18. Известный анамнез заметного удлинения интервала QT или скорректированного QT (QT/QTc) или среднего значения QTc по оценке метода Фридериции (QTcF) >470 мсек после 3 определений ЭКГ с интервалом 5 минут при скрининге.
19. Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (включая сердечную недостаточность, гипокалиемию, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT и использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
20. Беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия, или отцы детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
21. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе: инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до 1-го дня исследуемой терапии, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия или серьезная сердечная аритмия, требующая лечения, неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев 1-го дня исследуемой терапии, неконтролируемая артериальная гипертензия.
22. Диагноз короновирусной болезни (COVID-19) в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого препарата.
23. Любая другая история клинически значимого и продолжающегося хронического респираторного заболевания, желудочно-кишечного тракта, заболевания печени, заболевания почек, эндокринного расстройства или любого другого медицинского или психиатрического состояния, которое, по мнению исследователя, значительно увеличит риск безопасности для субъекта или исказит интерпретацию. данных исследования.
24. История злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемой терапии или социальная ситуация, которая могла бы помешать участию субъекта в испытании.

25. По мнению исследователя, у участника быстро прогрессирующее заболевание, ИЛИ ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев.

    -