TQB2450 (ингибитор PD-L1) плюс анлотиниб в сочетании с химиотерапией при лечении аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного соединения

Критерии включения:

• Пациенты изъявили желание участвовать в исследовании и подписали информированное согласие.
• Возраст от 18 до 75 лет, мужчины и женщины.
• Гистология или цитология подтвердила HER2/Neu-отрицательную (или статус HER2/Neu невозможно определить) нерезектабельную местно-распространенную или метастатическую аденокарциному слияния желудка или пищевода (включая перстневидно-клеточную карциному, муцинозную аденокарциному и гепатоидную аденокарциному).
• Время от окончания предыдущей (неоадъювантной) химиотерапии/адъювантной лучевой терапии до рецидива составило более 6 мес.
• По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1, которое не должно подвергаться местному лечению, например лучевой терапии. Если подтверждено, что поражения, расположенные в области предыдущей лучевой терапии, прогрессировали и соответствуют стандарту RECIST 1.1, они также могут быть выбраны в качестве целевых поражений.
• ЭКОГ ПС 0-1.
• Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев.

• Адекватная функция органов, на которую указывают следующие скрининговые лабораторные показатели: Критерии анализа крови включают:

  1. Содержание гемоглобина (HB) ≥ 90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней)
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
  3. Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100 × 109/л (не использовать IL-11 или ТПО в течение 14 дней)
  4. WBC ≥ 4,0 × 109/л (гранулоцитостимулирующий фактор не использовался в течение 14 дней)

Биохимические тесты должны соответствовать следующим стандартам:

1. Общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN)
2. АЛТ и АСТ≤2,5ВГН
3. Cr ≤ 1,5 ВГН или CCR ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
4. Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
5. Для пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5 х ВГН, лейкоциты ≥ 4×109/л, тромбоциты без переливания крови ≥ 100×109/л, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л, гемоглобин ≥ 90 г/л. Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормы (50%).

Достаточная функция свертывания определялась как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза ВГН.

• Женщины фертильного возраста должны были принимать эффективные меры контрацепции в течение периода исследования и не менее чем через 180 дней после последнего введения и химиотерапии. Предполагается, что меры контрацепции следует применять не менее чем за 3 месяца до введения исследуемого препарата; нестерилизованные мужчины должны принимать эффективные меры контрацепции не менее 180 дней в течение периода исследования, после последнего введения и после химиотерапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции не менее чем за 3 месяца до введения исследуемого препарата.
• Например, местное лечение метастатических поражений, такое как лучевая терапия и абляция, также может быть включено, если есть поддающиеся оценке поражения, а местное лечение не является целевым, химиотерапия, иммунное и другое противоопухолевое лечение через 28 дней после элюции.

Критерий исключения:

• Аллергия на любой тестируемый препарат и его вспомогательные вещества, или с тяжелой аллергией в анамнезе, или как противопоказание к тестируемому препарату.
• Активное или история аутоиммунного заболевания.
• Симптоматические/бессимптомные метастазы в головной мозг.
• КТ предполагает определенные язвенные поражения или положительный результат на скрытую кровь в кале.
• В анамнезе было аномальное кровотечение за месяц до поступления (кроме носового кровотечения).
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация органов
• Врожденный легочный фиброз, лекарственная пневмония, организующаяся пневмония или активная пневмония, подтвержденная КТ.
• ВИЧ-положительный, активный гепатит В или С, активный туберкулез.
• Неконтролируемая раковая боль
• Живую аттенуированную вакцину вводили за 4 недели до начала исследования или предполагается, что она будет введена во время исследования или в течение 5 месяцев после окончания исследования.
• Получали антитела PD-1/PD-L1, антитела CTLA-4 или другое лечение ингибиторами PD-1/PD-L1 и/или VEGFR или не оправились от нежелательных явлений, вызванных лекарствами более 4 недель назад (т. , не восстановились до ≤ уровня 1 или исходного уровня).
• Системное применение глюкокортикоидов или иммунодепрессантов в течение 2 недель до начала исследования (Примечание: разрешены ингаляционные глюкокортикоиды и кортикостероиды).
• Известны симптоматические метастазы в центральную нервную систему и/или раковый менингит. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему или компрессией спинного мозга в анамнезе могут быть включены, если они получили определенное лечение и имеют стабильные клинические проявления через 4 недели после прекращения приема противосудорожных препаратов и стероидов до первого введения исследования.
• Гормональные противопоказания.
• Влияют на пероральные препараты (например, неспособность глотать, хронический понос, кишечная непроходимость и др.).
• Периферическая невропатия ≥ NCI CTCAE 2.
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия.
• Инфекции, требующие антибиотикотерапии в течение 14 дней до начала исследования.
• Хронический энтерит.
• Нагрузка на печень метастазами составляет более 50% всего объема печени.
• Пациенты с метастазами в кости с риском развития параплегии.

• К пациентам с любым тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием относятся:

  1. Пациенты с плохим контролем артериального давления антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.); пациенты с ишемией миокарда II или выше степени или инфарктом миокарда, аритмией (включая интервал QT ≥ 480 мс); пациенты с сердечной недостаточностью III-IV степени или фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по стандарту NYHA.
  2. Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция.
  3. Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированные заболевания печени, хронический активный гепатит.
  4. Плохой контроль сахарного диабета (ВСК > 10 ммоль/л).
  5. Рутинное исследование мочи показало, что белок мочи был ≥ + +, а белок суточной мочи был более 1,0 г.
• Длительно незаживающие раны или переломы.
• Субъекты, неспособные получить периферически введенный центральный катетер (PICC).
• Аномальная коагуляция (МНО > 1,5 или АЧТВ > 1,5 × ВГН), склонность к кровотечениям, тромболитическая или антикоагулянтная терапия. Известны унаследованные или приобретенные кровотечения и склонность к тромбообразованию, такие как: гемофилия, нарушение свертываемости крови, тромбоцитопения, гиперспленизм и т. д. Лица, у которых за 2 месяца до включения в исследование отмечалось значительное кровохарканье или суточный объем кровохарканья достигал половины чайной ложки (2,5 мл) и более. Отмечались выраженные клинические симптомы кровотечения или отчетливая склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до включения в исследование, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка и исходный уровень скрытой крови в кале ++ и выше, или страдание васкулитом и т. д. Длительная антикоагулянтная терапия варфарином или гепарином или длительная антиагрегантная терапия (аспирин ≥ 300 мг/сут или клопидогрель ≥ 75 мг/сут).
• Перенесли серьезную операцию (краниотомию, торакотомию или лапаротомию) в течение 4 недель до первой дозы исследования или предполагаемую серьезную операцию в течение периода лечения в рамках исследования, или недиагностическую операцию в течение 4 недель до начала исследования.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе за 6 месяцев до включения в исследование; или артериальные/венозные тромботические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (за исключением стабильного церебрального инфаркта, оцененного исследователем), тромбоз глубоких вен и легочный эмболизатор.
• Клинически значимый плевральный и асцит, включая любые плевриты и асциты, которые могут быть обнаружены при физикальном обследовании, а также любые плевриты и асциты, которые лечились в прошлом или все еще нуждаются в лечении. Только пациенты с небольшим количеством плевры и асцита при визуализации, но бессимптомные, могут быть отобраны, если исследователь посчитает, что они не требуют лечения.
• Страдает интерстициальным заболеванием легких, требующим стероидной терапии.
• Неконтролируемые метаболические нарушения или другие незлокачественные опухоли органов или системные заболевания или вторичные реакции рака, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости.
• Значительно истощенные пациенты.
• Имеют историю злоупотребления психотропными препаратами и не могут бросить курить или имеют психические расстройства.
• Имеют в анамнезе иммунодефицит, в том числе те, у кого положительный результат теста на ВИЧ или другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, или у которых в анамнезе была трансплантация органов.
• Наличие в анамнезе других первичных злокачественных новообразований, за исключением следующего: 1) Злокачественные опухоли, полностью регрессировавшие в течение как минимум 2 лет до включения в исследование и не требующие другого лечения в течение периода исследования; 2) немеланомный рак кожи или рак кожи, прошедший адекватное лечение и не имеющий признаков рецидива заболевания. Злокачественная веснушка; 3) Карцинома in situ, которая была адекватно пролечена и не имеет признаков рецидива заболевания.
• Беременные или кормящие женщины.
• По мнению исследователя, имеющие сопутствующие заболевания, серьезно угрожающие безопасности пациента или влияющие на завершение исследования.
• Участвуйте в других испытаниях в течение 30 дней до начала испытания или планируйте участие в других испытаниях, пока испытание продолжается.
• В случае повторения вход в группу по самым строгим условиям.