TQB2450 (inhibitor PD-L1) plus anlotinib v kombinaci s chemoterapií při léčbě adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se dobrovolně přihlásili k účasti ve studii a podepsali informovaný souhlas.
• Věk 18-75, muži i ženy.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený HER2/Neu negativní (nebo HER2/Ne status nelze určit) neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický adenokarcinom žaludku nebo jícnu (včetně karcinomu signet ring cell carcinomu, mucinózního adenokarcinomu a hepatoidního adenokarcinomu).
• Doba od ukončení předchozí (neoadjuvantní) chemoterapie/adjuvantní radioterapie do recidivy byla více než 6 měsíců.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1, která by neměla být lokálně léčena, jako je radioterapie. Pokud se potvrdí, že léze lokalizované v oblasti předchozí radioterapie progredovaly a splňují standard RECIST 1.1, lze je také vybrat jako cílové léze.
• ECOG PS 0-1.
• Očekávané přežití ≥ 3 měsíce.

• Přiměřená funkce orgánů, jak ukazují následující screeningové laboratorní hodnoty： Kritéria krevních testů zahrnují：

  1. Obsah hemoglobinu (HB) ≥ 90 g/l (bez krevní transfuze do 14 dnů)
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  3. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 109/l (bez použití IL-11 nebo TPO do 14 dnů)
  4. WBC ≥ 4,0 × 109/l (bez použití faktoru stimulujícího granulocyty během 14 dnů)

Biochemické testy by měly splňovat následující normy:

1. Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
2. ALT a AST ≤ 2,5 ULN
3. Cr ≤ 1,5 ULN nebo CCR ≥ 60 ml/min, (Cockcroft Gaultův vzorec)
4. Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
5. U pacientů s jaterními metastázami musí být AST a ALT ≤ 5 x ULN, WBC ≥ 4 × 109 /l, krevní destičky bez krevní transfuze ≥ 100 × 109 / l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109 / l, hemoglobin ≥ 90 g/L. Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ normální dolní limit (50 %).

Dostatečná koagulační funkce byla definována jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN.

• U fertilních žen bylo požadováno, aby během období studie a alespoň 180 dnů po posledním podání a chemoterapii přijaly účinná antikoncepční opatření. Doporučuje se, aby antikoncepční opatření byla přijata alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku; muži, kteří nejsou sterilizováni, musí používat účinná antikoncepční opatření alespoň 180 dní během období studie, po posledním podání a po chemoterapii. Doporučuje se, aby antikoncepční opatření byla přijata alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku.
• Například může být zahrnuta také lokální léčba metastatických lézí, jako je radioterapie a ablace, pokud existují hodnotitelné léze a lokální léčba není cílená, chemoterapie, imunitní a jiná protinádorová léčba, 28 dní po eluci.

Kritéria vyloučení:

• Alergický na jakýkoli testovaný lék a jeho pomocné látky nebo s anamnézou těžké alergie nebo jako kontraindikace testovaného léku.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze.
• Symptomatické / asymptomatické metastázy v mozku.
• CT ukazuje na jednoznačné ulcerózní léze nebo pozitivní na skrytou krev ve stolici.
• Jeden měsíc před přijetím bylo v anamnéze abnormální krvácení (kromě epistaxe).
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánů
• Vrozená plicní fibróza, pneumonie vyvolaná léky, organizující se pneumonie nebo aktivní pneumonie potvrzená CT.
• HIV pozitivní, aktivní hepatitida B nebo C, aktivní tuberkulóza.
• Nekontrolovaná rakovinová bolest
• Živá atenuovaná vakcína byla injikována 4 týdny před začátkem studie nebo se očekává, že bude injikována během studie nebo do 5 měsíců po skončení studie.
• Dostal(a) protilátku PD-1 / PD-L1, protilátku CTLA-4 nebo jinou léčbu inhibitory PD-1 / PD-L1 a / nebo VEGFR nebo se nezotavil z nežádoucích účinků způsobených léky před více než 4 týdny (tj. , se nezotavily na ≤ úroveň 1 nebo základní úroveň).
• Systémová aplikace glukokortikoidů nebo imunosupresiv do 2 týdnů před zahájením studie (Poznámka: inhalační glukokortikoidy a kortikosteroidy jsou povoleny).
• Jsou známy symptomatické metastázy do centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida. Pacienti s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému nebo kompresí míchy mohou být zařazeni, pokud dostali definitivní léčbu a mají stabilní klinické projevy 4 týdny po vysazení antikonvulziv a steroidů před prvním podáním studie.
• Hormonální kontraindikace.
• Ovlivňují perorální léky (např. neschopnost polykat, chronický průjem, střevní neprůchodnost atd.).
• Periferní neuropatie ≥ NCI CTCAE 2.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie.
• Infekce vyžadující antibiotika do 14 dnů před zahájením studie.
• Chronická enteritida.
• Zátěž jaterními metastázami je více než 50 % celkového objemu jater.
• Pacienti s kostními metastázami s rizikem paraplegie.

• Mezi pacienty s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním patří:

  1. Pacienti se špatnou kontrolou krevního tlaku antihypertenzivy (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg); pacienti s ischemií myokardu nebo infarktem myokardu stupně II nebo vyšším, arytmií (včetně QT intervalu ≥ 480 ms); pacientů se stupněm III-IV srdeční insuficience nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % podle standardu NYHA.
  2. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce.
  3. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, chronická aktivní hepatitida.
  4. Špatná kontrola diabetes mellitus (FBG > 10 mmol / l).
  5. Rutinní vyšetření moči ukázalo, že protein v moči byl ≥ + + a protein v moči za 24 hodin byl více než 1,0 g.
• Dlouhodobě nezhojené rány nebo zlomeniny.
• Subjekty neschopné přijímat periferně zavedený centrální katétr (PICC).
• Abnormální koagulace (INR>1,5 nebo APTT>1,5×ULN), tendence ke krvácení nebo trombolytická či antikoagulační léčba. Je známo, že má zděděné nebo získané krvácení a sklon k trombóze, jako je: hemofilie, porucha schopnosti srážení krve, trombocytopenie, hypersplenismus atd. Ti, kteří měli 2 měsíce před vstupem do studie výrazné vykašlávání krve nebo denní objem hemoptýzy dosáhl půl čajové lžičky (2,5 ml) nebo více. Během 3 měsíců před vstupem do studie se objevily významné klinické příznaky krvácení nebo zřetelná tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed a výchozí hodnota fekální skrytá krev ++ a výše, nebo trpící vaskulitidou atd. Dlouhodobá antikoagulační léčba warfarinem nebo heparinem nebo dlouhodobá protidestičková léčba (aspirin ≥ 300 mg/den nebo klopidogrel ≥ 75 mg/den).
• Podstoupili větší chirurgický zákrok (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů před první dávkou studie nebo očekávaný velký chirurgický zákrok během období léčby ve studii nebo nediagnostický chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studie.
• Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zařazením do studie; nebo arteriální/venózní trombotické příhody, jako jsou cerebrovaskulární příhody (s výjimkou stabilního mozkového infarktu hodnoceného zkoušejícím), hluboká žilní trombóza a plicní embolizátor.
• Klinicky významný pleurální a ascites, včetně jakéhokoli pleurálního a ascitu, který lze nalézt při fyzikálním vyšetření, a jakýkoli pleurální a ascites, který byl léčen v minulosti nebo stále potřebuje léčbu. Pouze ti s malým množstvím pleurálního a ascitu na zobrazení, ale asymptomatickí, mohou být vybráni, pokud zkoušející vyhodnotí, že nevyžadují léčbu.
• Trpící intersticiální plicní chorobou, která vyžaduje léčbu steroidy.
• Nekontrolované metabolické poruchy nebo jiné nezhoubné nádorové orgány nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce rakoviny, které mohou vést k vyšším lékařským rizikům a/nebo nejistotě při hodnocení přežití.
• Výrazně podvyživení pacienti.
• Máte v anamnéze zneužívání psychotropních drog a nemůžete přestat nebo trpíte duševními poruchami.
• Mít v anamnéze imunodeficienci, včetně těch, kteří byli pozitivně testováni na HIV nebo mají jiné získané nebo vrozené onemocnění imunodeficience nebo mají v anamnéze transplantaci orgánů.
• Anamnéza jiných primárních malignit, s výjimkou následujících: 1) Zhoubné nádory, které zcela ustoupily alespoň 2 roky před zařazením do studie a během období studie není vyžadována žádná další léčba; 2) nemelanomová rakovina kůže nebo rakovina kůže, která byla adekvátně léčena a nemá žádné známky recidivy onemocnění Maligní piha; 3) Karcinom in situ, který byl adekvátně léčen a nemá známky recidivy onemocnění.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Podle úsudku zkoušejícího ti, kteří mají doprovodná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost pacienta nebo ovlivňují dokončení studie.
• Zúčastněte se dalších zkoušek do 30 dnů před zahájením zkušebního období nebo plánujte účast na dalších zkušebních zkouškách, zatímco zkušební období probíhá.
• V případě opakování vstupte do skupiny za nejpřísnějších podmínek.