Взаимосвязь между воспалением, физическим и психическим здоровьем у субъектов с хроническими воспалительными физическими заболеваниями. (InflaMent)

СОСТОЯНИЕ ИСКУССТВА:

Медицинские работники часто недооценивают влияние хронических воспалительных процессов на качество жизни (КЖ) пациентов. Распространенность общих психических расстройств, таких как депрессия и тревога, высока у пациентов с соматическими заболеваниями, влекущими за собой хронические воспалительные процессы (например, аутоиммунные или инфекционные заболевания), что усугубляет психосоциальную нагрузку этих расстройств. На самом деле, психические симптомы могут нарушать ответ на лечение и могут оказывать негативное влияние на соматические заболевания, которые, в свою очередь, могут усугублять психические симптомы и вместе с ними способствовать ухудшению качества жизни людей.

Ассоциации депрессии и тревоги с дерматологическими и инфекционными заболеваниями (связанными с хроническими воспалительными процессами) были предметом обширной литературы. Депрессия отмечается у 42% и 60% людей с гнойным гидраденитом (ГГ) и псориазом (ПС) соответственно. Пациенты с атопическим дерматитом (АД) и ГС, по-видимому, имеют высокий суицидальный риск. Высокая коморбидность с депрессией и тревогой также отмечается при хронических инфекционных заболеваниях, таких как хронический гепатит С или В (ВГС, ВГВ) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Распространенность тревожных симптомов достигает 80% у людей, живущих с ВИЧ, при этом 20% соответствуют критериям генерализованного тревожного расстройства. HBV и HCV связаны с клинически значимой депрессией в 30% случаев.

Исследования до сих пор не смогли полностью прояснить механизмы, лежащие в основе высокой частоты коморбидности между общими психическими расстройствами и хроническими воспалительными заболеваниями.

Наличие психических расстройств усугубляет психосоциальное бремя хронических воспалительных заболеваний кожи или хронических инфекционных заболеваний, может ухудшить реакцию на лечение и может оказать негативное влияние на сами соматические заболевания, которые, в свою очередь, могут ухудшить психические симптомы и способствовать , вместе с ними, для подрыва качества жизни лиц.

Амбиции проекта разнообразны и перечислены ниже.

1. Пролить свет на взаимосвязь между психическими и физическими симптомами при хронических воспалительных заболеваниях.
2. Выяснение механизмов, лежащих в основе высокой частоты коморбидности между общими психическими расстройствами и хроническими воспалительными заболеваниями.
3. Выявление механизмов, ответственных за порочный круг, в котором психические симптомы могут быть вызваны провоспалительными цитокинами и иммунодефицитом; в свою очередь, может стимулировать выработку провоспалительных цитокинов и подавлять клеточный иммунный ответ, а также может способствовать длительной инфекции и задержке заживления, а также функциональному упадку.
4. Улучшение планирования лечения путем определения ключевых переменных, определяющих причинно-следственную цепочку детерминант плохого качества жизни.
5. Выявление возможного влияния неизмеряемых («скрытых») переменных, не включенных в модель.
6. Преодоление основных ограничений современного уровня техники путем моделирования вышеупомянутых взаимосвязей на большой выборке пациентов путем: а) проведения всесторонней психопатологической оценки, проводимой как с помощью инструментов, оцениваемых как самостоятельно, так и с помощью клиницистов; б) оценка когнитивных функций, стигмы, стилей преодоления трудностей и качества жизни; в) определение, помимо уровня маркеров воспаления в плазме, тканевых маркеров субклинического воспалительного повреждения.

Кроме того, исследователи будут использовать сетевой анализ для моделирования сложных взаимосвязей и причинно-следственных связей между оцениваемыми переменными. До сих пор ни одно исследование не моделировало коморбидность психических и соматических симптомов при хронических воспалительных заболеваниях с использованием этого подхода. Сетевой анализ не опирается на априорную модель причинно-следственных связей между переменными, как это делают современные альтернативные статистические модели (например, модели структурных уравнений); он широко используется в физических науках и науках о связи для изучения того, как сложные взаимодействия между наборами переменных поддерживают сложные системы. Он использовался для улучшения знаний о сложных явлениях психиатрической коморбидности и определения важных целей для вмешательств. Совсем недавно алгоритмы сетевого моделирования использовались для изучения причинно-следственных связей между наборами переменных и выявления тех переменных, которые в причинно-следственной цепочке имеют приоритет и представляют собой «активаторы», «медиаторы» и / или «продукты» в рамках синдромального состояния. . Идентификация ключевых переменных в сети и, в частности, тех, которые представляют собой причинно-следственные связи в цепочке переменных, ведущих к ухудшению качества жизни, имеет решающее значение для разработки программ лечения, нацеленных на эти переменные, что повышает вероятность улучшения качества жизни пациентов. Кроме того, поскольку анализ дает возможность определить влияние неизмеренных («скрытых») переменных, не включенных в модель, выводы проекта могут служить ориентиром для дальнейших исследований в этой области.

ЦЕЛИ:

Проект направлен на выяснение механизмов, лежащих в основе высокой частоты коморбидности соматических заболеваний, влекущих за собой хронические воспалительные процессы (например, аутоиммунные или инфекционные заболевания), с общими психическими расстройствами.

Традиционная объяснительная модель причинно-следственной связи, согласно которой соматические симптомы и связанная с ними инвалидность приводят к проблемам с психическим здоровьем, ставится под сомнение соответствующей литературой, и накоплены данные, подтверждающие более сложные взаимодействия, посредством которых психические расстройства могут быть как следствием, так и прогрессированием соматических заболеваний. В этом контексте признание сосуществования симптомов соматического и психического заболевания относится не только к необходимости лечения обоих состояний, но также и к необходимости избежать порочного круга, в котором психические симптомы могут повредить ответу на лечение и могут иметь негативные последствия. воздействие на физические, которые, в свою очередь, могут усугубить психические симптомы и вместе с ними способствовать снижению инвалидности и качества жизни человека.

Для достижения этих целей настоящий проект преследует следующие цели.

1. Изучить частоту симптомов и расстройств депрессии и тревоги у 500 клинически стабильных амбулаторных пациентов с одним из следующих дерматологических заболеваний: псориаз, гнойный гидраденит или атопический дерматит, находящихся на лечении по поводу этого расстройства; а также у 500 клинически стабильных амбулаторных пациентов с документально подтвержденной инфекцией ВИЧ или ВГВ, получавших противовирусную терапию.
2. Продемонстрировать, что в обеих выборках наличие клинически значимых симптомов депрессии или тревоги связано с ухудшением общего состояния здоровья и качества жизни.
3. Выявить механизмы, ответственные за порочный круг, в котором психические симптомы могут быть вызваны провоспалительными цитокинами и иммунодефицитом; в свою очередь, может стимулировать выработку провоспалительных цитокинов и подавлять клеточный иммунный ответ, а также может способствовать длительной инфекции и задержке заживления, а также функциональному упадку.

4. Чтобы проверить перечисленные ниже гипотезы с помощью сетевого анализа, используя алгоритм машинного обучения:

   1. хроническое воспаление вызывает как физические, так и психические симптомы;
   2. психические симптомы способствуют воспалительным процессам, которые вызывают физические признаки и симптомы;
   3. воспалительные процессы вызывают физические симптомы, которые, в свою очередь, вызывают психические;
   4. физические симптомы способствуют как воспалительным процессам, так и психическим симптомам;
   5. физические симптомы связаны с воспалительными процессами, вызывающими психические симптомы;
   6. физические симптомы вызывают психические симптомы, и оба связаны с увеличением провоспалительных цитокинов и других показателей воспалительных процессов.
5. Определить ключевые детерминанты инвалидности и плохого качества жизни и улучшить планирование лечения путем решения возможных невыполненных целей лечения.
6. Выявить возможное влияние неизмеряемых переменных, не включенных в модель, и изучить их в будущих исследованиях.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Данные будут проверены на наличие отсутствующих значений, несоответствий и выбросов. Непрерывные переменные будут суммированы с помощью следующих описательных статистических данных: количество наблюдений, среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимум и максимум; а категориальные - по количеству больных и процентам.

Предположение о нормальности будет проверено с помощью теста Шапиро-Уилка. Парные корреляции между показателями непрерывного исследования будут рассчитываться с использованием коэффициентов корреляции Пирсона или коэффициентов ранговой корреляции Спирмена, если это необходимо.

Статистическое тестирование будет проводиться при двустороннем а = 0,05, и будет рассчитан 95% доверительный интервал (ДИ), если не указано иное.

Для непрерывных переменных различия между группами будут проверены с помощью t-критерия или однофакторного дисперсионного анализа и тестов Манна-Уитни или Крускала-Уоллиса, когда это уместно. Для категориальных переменных различия между группами будут проверены с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, когда это необходимо.

Гипотезы исследования будут проверены в общей выборке и отдельно в двух подгруппах пациентов с дерматологическими заболеваниями или инфекционными заболеваниями с использованием сетевого анализа — исследовательского метода, который все чаще используется для выявления причинно-следственных связей внутри и между проявлениями психических расстройств.

Причинная сеть представляется графически в виде набора узлов (переменных), соединенных ребрами (направленными стрелками), которые можно интерпретировать как причинно-следственные связи. В частности, сложные взаимосвязи между переменными будут исследованы с помощью частичных графов предков (PAG), которые используют расширенный набор типов ребер для передачи как ориентации ребер, так и возможного влияния неизмеренных переменных, не представленных в модели. Анализы будут проводиться с использованием алгоритма машинного обучения Greedy Fast Causal Inference (GFCI), который использует двухэтапный процесс для создания причинно-следственных выводов, которые могут быть представлены в графическом формате в виде PAG. На первом этапе будут автоматически найдены все возможные нерекурсивные причинно-следственные связи между переменными, чтобы установить, какие пары переменных потенциально связаны причинно-следственными связями, с помощью метода, называемого «Быстрый жадный поиск эквивалентности». На втором этапе предварительная оценка будет уточнена путем выполнения серии тестов условной независимости для итеративного исключения причинно-следственных моделей, которые подразумевают утверждения условной независимости, которые не признаны истинными для данных. В конце этого процесса можно будет интерпретировать связи между парами переменных как прямые причинно-следственные связи, косвенные причинно-следственные связи, возможные причинно-следственные связи, смешанные с неизмеряемыми переменными, или корреляции, в которых направление причинно-следственной связи не может быть определено. Таким образом, алгоритм GFCI поможет понять, какая из гипотез исследования более правдоподобна и совместима с данными.

Весь статистический анализ и обработка данных будут выполняться с использованием R версии 3.3.3. (Фонд R для статистических вычислений).

Соображения относительно размера выборки:

Среди алгоритмов причинного поиска на основе ограничений GFCI показал лучшие результаты с точки зрения точности и хорошей производительности при моделировании с размером выборки 200. Размер нашей выборки в 1000 пациентов (по 500 пациентов в каждой подвыборке) достаточен для выявления причинно-следственных связей между переменными исследования, при соотношении пациенты/переменные около 30/1 в каждой подгруппе.

РЕАЛИЗАЦИЯ: ВЫПОЛНЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ И КОНЕЧНЫХ ЗАДАЧ

В течение первых 3 месяцев проекта будут выполнены следующие процедуры: набор пяти научных сотрудников (один биолог или один психиатр с опытом проведения процедур оценки биомаркеров воспаления в плазме, два дерматолога, один инфекционист и один статистик по контроль качества данных); приобретение оборудования и расходных материалов для исследования (датчик 7,5 МГц для цветного допплера, аппарат для количественного УЗИ костей, ИФА-наборы для дозирования маркеров крови; аккумулятор компьютеризированных нейрокогнитивных тестов CANTAB; 5 портативных компьютеров, 1 персональный компьютер, 3 iPAD, 3 STATA /SE версия 15; канцелярские); внедрение и тестирование базы данных исследования инженером-компьютерщиком под руководством координирующего подразделения; обучение исследователей использованию инструментов исследования и правильным процедурам исследования, проводимое каждой исследовательской единицей для соответствующих оценок.

В начале четвертого месяца начнется набор испытуемых, который будет осуществляться в течение следующих 18 месяцев.

Подтверждение соответствия пациентов требованиям будет осуществляться доцентами и исследователями исследовательских подразделений психиатрии, дерматологии и инфекционных заболеваний, которые рассмотрят критерии включения / исключения, относящиеся к их дисциплине, такие как диагностика кожных заболеваний или инфекционных заболеваний, перечисленных во включении. критерии, а также прижизненные психиатрические диагнозы. Доценты и исследователи из исследовательского подразделения дерматологии и инфекционных заболеваний также получат информированное согласие от подходящих пациентов.

Стажеры в области психиатрии из исследовательского подразделения психиатрии будут собирать данные, относящиеся к социально-демографическим характеристикам, психопатологии, инвалидности, качеству жизни, познанию, навыкам преодоления трудностей и стигматизации.

Оценку дерматологических показателей будут проводить дерматологи, привлеченные в качестве научных сотрудников проекта, а также научный сотрудник и стажер исследовательского подразделения дерматологии.

Оценка маркеров субклинического воспалительного поражения будет проводиться доцентом и научным сотрудником научно-исследовательского отдела инфекционных болезней. Измерение уровней воспалительных маркеров в плазме будет проводиться научным сотрудником, участвующим в проекте (биологом или психиатром, имеющим опыт проведения процедур оценки биомаркеров в плазме) под наблюдением исследователя исследовательского отдела психиатрии.

Стажеры будут вносить данные, собранные для их соответствующего исследовательского подразделения, в электронную базу данных.

Чтобы контролировать отсутствующие данные или недостаточный размер выборки, каждые три месяца стратегии набора и зачисления субъектов будут пересматриваться специально назначенным комитетом по внутреннему аудиту. Неполные данные по любому завербованному субъекту будут разрешены в размере 5%. Субъекты, у которых отсутствуют все данные в одной из основных областей оценки (биомаркеры, психические симптомы, оценка физического состояния и первичного заболевания), будут заменены.

Промежуточными целями исследования являются: 1) набор не менее 400 пациентов (200 из дерматологического отделения и 200 из инфекционного отделения) к концу 12-го месяца; 2) Регистрация исследования и публикация протокола исследования и его распространение на национальных и международных конгрессах к концу 9 месяца; 3) публикация двух систематических обзоров о коморбидности общих психических расстройств с хроническими воспалительными кожными и инфекционными заболеваниями к 12 мес.

Конечными целями проекта являются: 1) набор не менее 700 субъектов с полными данными к 21 месяцу; 2) консультация со статистиком, обладающим специальными знаниями в области сетевого анализа, и завершение окончательного статистического анализа к концу 22-го месяца; 3) публикация результатов в авторитетных международных журналах и их распространение на национальных и международных конгрессах.