Relazioni tra infiammazione, salute fisica e mentale nei soggetti con malattie fisiche infiammatorie croniche. (InflaMent)

STATO DELL'ARTE:

Gli operatori sanitari spesso sottovalutano gli effetti dei processi infiammatori cronici sulla qualità della vita (QoL) dei pazienti. La prevalenza di disturbi mentali comuni, come la depressione e l'ansia, è elevata nei pazienti con malattie fisiche che comportano processi infiammatori cronici (ad esempio, malattie autoimmuni o infettive), che si aggiungono al carico psicosociale di questi disturbi. Infatti, i sintomi mentali possono nuocere alla risposta al trattamento e possono avere un impatto negativo sulle malattie fisiche, le quali, a loro volta, possono peggiorare i sintomi mentali, e contribuire, insieme ad essi, a minare la QoL delle persone.

Le associazioni di depressione e ansia con malattie dermatologiche e infettive (che comportano processi infiammatori cronici) sono state oggetto di un'ampia letteratura. La depressione è segnalata rispettivamente nel 42% e nel 60% delle persone con idrosadenite suppurativa (HS) e psoriasi (PS). I pazienti con dermatite atopica (AD) e HS sembrano avere un alto rischio di suicidio. Un'elevata comorbilità con depressione e ansia è riportata anche nelle malattie infettive croniche come l'epatite cronica C o B (HCV, HBV) e l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). La prevalenza dei sintomi di ansia raggiunge l'80% nelle persone che vivono con l'HIV, con il 20% che soddisfa i criteri per il disturbo d'ansia generalizzato. HBV e HCV sono associati a depressione clinicamente significativa fino al 30% dei casi.

La ricerca, finora, non è riuscita a chiarire completamente i meccanismi alla base dell'elevata frequenza di comorbilità tra disturbi mentali comuni e malattie infiammatorie croniche.

La presenza di disturbi mentali si aggiunge al carico psicosociale delle malattie infiammatorie croniche della pelle o delle malattie infettive croniche, può danneggiare la risposta al trattamento e può avere un impatto negativo sulle stesse malattie fisiche, che a loro volta possono peggiorare i sintomi mentali e contribuire , insieme a loro, per minare la QoL delle persone.

Le ambizioni del progetto sono molteplici e sono elencate di seguito.

1. Fare luce sulle interrelazioni tra sintomi mentali e fisici nelle malattie infiammatorie croniche.
2. Chiarire i meccanismi alla base dell'alta frequenza di comorbilità tra disturbi mentali comuni e malattie infiammatorie croniche.
3. Identificare i meccanismi responsabili del circolo vizioso in cui i sintomi mentali possono essere promossi da citochine proinfiammatorie e immunodeficienza; a loro volta possono stimolare la produzione di citochine proinfiammatorie e down-regolare la risposta immunitaria cellulare, e possono contribuire al prolungamento dell'infezione e alla guarigione ritardata, nonché al declino funzionale.
4. Migliorare la pianificazione del trattamento identificando le variabili chiave che guidano la catena causale dei determinanti della scarsa QoL.
5. Scoprire la possibile influenza di variabili non misurate ("latenti") non incluse nel modello.
6. Superare i principali limiti dell'attuale stato dell'arte, attraverso la modellazione delle suddette interrelazioni in un ampio campione di pazienti: a) effettuando una valutazione psicopatologica complessiva effettuata sia con strumenti autovalutati che clinici; b) valutare il funzionamento cognitivo, lo stigma, gli stili di coping e la QoL; c) valutare, oltre ai livelli plasmatici di marcatori infiammatori, marcatori tissutali di danno infiammatorio subclinico.

Inoltre, i ricercatori utilizzeranno analisi di rete per modellare le complesse interrelazioni e collegamenti causali tra le variabili valutate. Finora, nessuno studio ha modellato la comorbilità tra sintomi mentali e fisici nelle malattie infiammatorie croniche utilizzando questo approccio. L'analisi della rete non si basa su un modello a priori delle relazioni causa-effetto tra variabili, come fanno gli attuali modelli statistici alternativi (ad esempio, modelli di equazioni strutturali); è ampiamente utilizzato nelle scienze fisiche e della comunicazione per studiare come interazioni complesse tra insiemi di variabili mantengano sistemi complessi. È stato utilizzato per migliorare le conoscenze sui complessi fenomeni di comorbidità psichiatrica e identificare obiettivi di alto valore per gli interventi. Più recentemente, algoritmi di modellazione di rete sono stati utilizzati per studiare le relazioni causali tra insiemi di variabili e identificare quelle variabili che nella catena causale hanno la precedenza e rappresentano "attivatori", "mediatori" e/o "prodotti" all'interno di una condizione sindromica . L'identificazione delle variabili chiave nella rete, e in particolare di quelle che rappresentano gli antecedenti causali nella catena delle variabili che portano a una scarsa QoL, è fondamentale per progettare programmi di trattamento che mirino a tali variabili, aumentando la probabilità di migliorare la QoL dei pazienti. Inoltre, poiché l'analisi consente di identificare l'influenza di variabili non misurate ("latenti") non incluse nel modello, i risultati del progetto possono guidare ulteriori ricerche nel campo.

OBIETTIVI:

Il progetto mira a chiarire i meccanismi alla base dell'elevata frequenza di comorbilità di malattie fisiche che comportano processi infiammatori cronici (ad esempio, malattie autoimmuni o infettive) con comuni disturbi mentali.

Il tradizionale modello di causalità esplicativa in cui i sintomi fisici e la relativa disabilità determinano problemi di salute mentale è messo in discussione dalla letteratura pertinente e si sono accumulate prove a sostegno di interazioni più complesse in base alle quali i disturbi psichiatrici possono derivare e contribuire alla progressione delle malattie fisiche. In questo quadro, riconoscere la coesistenza di sintomi di malattia fisica e mentale riguarda non solo la necessità di trattare entrambe le condizioni, ma anche la necessità di evitare un circolo vizioso in cui i sintomi mentali possono danneggiare la risposta al trattamento e possono avere un effetto negativo impatto su quelli fisici che, a loro volta, possono peggiorare i sintomi mentali, e contribuire, insieme ad essi, a minare la disabilità e la qualità della vita della persona.

A tali fini, il presente progetto perseguirà i seguenti obiettivi.

1. Indagare la frequenza dei sintomi e dei disturbi depressivi e ansiosi in 500 pazienti ambulatoriali clinicamente stabili affetti da una delle seguenti malattie dermatologiche: psoriasi, idrosadenite suppurativa o dermatite atopica, che sono in cura per il disturbo; nonché in 500 pazienti ambulatoriali clinicamente stabili con documentata infezione da HIV o HBV, in trattamento con terapia antivirale.
2. Dimostrare che in entrambi i campioni la presenza di sintomi depressivi o ansiosi clinicamente significativi è associata a un peggioramento della salute globale e della QoL.
3. Identificare i meccanismi responsabili del circolo vizioso in cui i sintomi mentali possono essere promossi da citochine proinfiammatorie e immunodeficienza; a loro volta possono stimolare la produzione di citochine proinfiammatorie e down-regolare la risposta immunitaria cellulare, e possono contribuire al prolungamento dell'infezione e alla guarigione ritardata, nonché al declino funzionale.

4. Per testare le ipotesi elencate di seguito dall'analisi della rete, utilizzando un algoritmo di apprendimento automatico:

   1. l'infiammazione cronica provoca sintomi sia fisici che mentali;
   2. i sintomi mentali contribuiscono ai processi infiammatori, che causano segni e sintomi fisici;
   3. i processi infiammatori provocano sintomi fisici, che a loro volta provocano quelli psichici;
   4. i sintomi fisici contribuiscono sia ai processi infiammatori che ai sintomi mentali;
   5. i sintomi fisici sono associati a processi infiammatori che causano sintomi mentali;
   6. i sintomi fisici causano sintomi mentali ed entrambi sono associati ad un aumento delle citochine proinfiammatorie e di altri indici di processi infiammatori.
5. Identificare i determinanti chiave della disabilità e della scarsa qualità della vita e migliorare la pianificazione del trattamento affrontando possibili obiettivi terapeutici non raggiunti.
6. Scoprire la possibile influenza di variabili non misurate non incluse nel modello e da indagare in studi futuri.

ANALISI STATISTICA

I dati verranno controllati per valori mancanti, incoerenze e valori anomali. Le variabili continue saranno riassunte dalle seguenti statistiche descrittive: numero di osservazioni, media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo; mentre quelli categorici per numero di pazienti e percentuali.

L'ipotesi di normalità sarà testata con il test di Shapiro-Wilk. Le correlazioni a coppie tra le misure dello studio continuo saranno calcolate utilizzando i coefficienti di correlazione di Pearson oi coefficienti di correlazione del rango di Spearman, se necessario.

Il test statistico sarà condotto a due code a = 0,05 e verrà calcolato l'intervallo di confidenza (IC) al 95%, se non diversamente specificato.

Per le variabili continue, le differenze tra i gruppi saranno verificate mediante test t o ANOVA unidirezionale e test di Mann-Whitney o Kruskal-Wallis quando appropriato. Per le variabili categoriali, le differenze tra i gruppi saranno testate mediante il chi-quadro o il test esatto di Fisher quando necessario.

Le ipotesi di studio saranno testate nel campione complessivo e separatamente nei due sottogruppi di pazienti con malattie dermatologiche o malattie infettive utilizzando la network analysis, una tecnica esplorativa sempre più utilizzata per identificare le relazioni causali all'interno e tra le manifestazioni dei disturbi psichiatrici.

Una rete causale è rappresentata graficamente come un insieme di nodi (variabili) collegati tramite spigoli (frecce orientate), che possono essere interpretati come relazioni causali. Nello specifico, le complesse relazioni tra le variabili saranno indagate per mezzo di grafi ancestrali parziali (PAG), che utilizzano un insieme arricchito di tipi di spigolo per trasmettere sia l'orientamento degli spigoli sia la possibile influenza di variabili non misurate non rappresentate nel modello. Le analisi saranno condotte utilizzando l'algoritmo Greedy Fast Causal Inference (GFCI) di apprendimento automatico, che utilizza un processo in 2 fasi per effettuare inferenze causali che possono essere rappresentate in formato grafico come PAG. Nella prima fase, verranno cercate automaticamente tutte le possibili relazioni causali non ricorsive tra le variabili per stabilire quali coppie di variabili sono potenzialmente correlate in modo causale utilizzando un metodo chiamato Fast Greedy Equivalence Search. Nella seconda fase, la valutazione preliminare sarà perfezionata eseguendo una serie di test di indipendenza condizionale per escludere iterativamente modelli causali che implicano dichiarazioni di indipendenza condizionale non ritenute vere dei dati. Al termine di questo processo, sarà possibile interpretare i legami tra coppie di variabili come relazioni causali dirette, relazioni causali indirette, possibili relazioni causali confuse da variabili non misurate, o correlazioni, in cui la direzione della causalità non può essere definita. Pertanto, l'algoritmo GFCI aiuterà a capire quale delle ipotesi di studio è/sono più plausibile e compatibile con i dati.

Tutte le analisi statistiche e l'elaborazione dei dati verranno eseguite utilizzando la versione R 3.3.3 (Fondazione R per il calcolo statistico).

Considerazioni sulla dimensione del campione:

Tra gli algoritmi di ricerca causale basati su vincoli, GFCI ha mostrato risultati migliori in termini di precisione e buone prestazioni nelle simulazioni con una dimensione del campione di 200. La dimensione del nostro campione di 1000 pazienti (500 pazienti per ciascun sottocampione) è adeguata per rilevare relazioni causali tra le variabili dello studio, con un rapporto pazienti/variabili di circa 30/1 in ciascun sottogruppo.

ATTUAZIONE: PERFORMANCE DEGLI OBIETTIVI INTERMEDI E FINALI

Durante i primi 3 mesi del progetto, saranno completate le seguenti procedure: arruolamento di cinque assistenti di ricerca (un biologo o uno psichiatra con esperienza nelle procedure per la valutazione dei biomarcatori plasmatici di infiammazione, due dermatologi, uno specialista in malattie infettive e uno statistico per controllo della qualità dei dati); acquisizione di apparecchiature e materiali di consumo per lo studio (sonda 7,5 Mhz per strumento color-doppler, ecografo quantitativo osseo, kit ELISA per il dosaggio dei marker ematici; batteria per test neurocognitivo computerizzato CANTAB; 5 computer portatili, 1 personal computer, 3 iPAD, 3 STATA /SE versione 15; cancelleria); implementazione e verifica della banca dati di studio da parte di un ingegnere informatico sotto la supervisione dell'unità di coordinamento; addestramento dei ricercatori all'uso degli strumenti di studio e alle corrette procedure di studio, svolto da ciascuna unità di ricerca per le rispettive valutazioni.

All'inizio del mese 4 inizierà il reclutamento dei soggetti che si svolgerà nei successivi 18 mesi.

La conferma dell'idoneità dei pazienti sarà effettuata da professori associati e ricercatori delle unità di ricerca di Psichiatria, Dermatologia e Malattie infettive, che esamineranno i criteri di inclusione/esclusione relativi alla loro disciplina, come la diagnosi delle malattie della pelle o delle malattie infettive elencate nell'inclusione criteri, così come le diagnosi psichiatriche a vita. Anche i professori associati e i ricercatori dell'Unità di ricerca Dermatologia e malattie infettive otterranno il consenso informato dai pazienti idonei.

I tirocinanti in Psichiatria dell'unità di ricerca di Psichiatria raccoglieranno dati relativi a caratteristiche socio-demografiche, psicopatologia, disabilità, qualità della vita, cognizione, capacità di coping e stigma.

La valutazione degli indici dermatologici sarà eseguita dai dermatologi iscritti come assistenti di ricerca nel progetto, nonché dal ricercatore e tirocinante dell'unità di ricerca di Dermatologia.

La valutazione dei marcatori di danno infiammatorio subclinico sarà effettuata dal professore associato e assistente di ricerca dell'unità di ricerca Malattie infettive. La misurazione dei livelli plasmatici dei marcatori infiammatori sarà effettuata da un assistente di ricerca iscritto al progetto (un biologo o uno psichiatra con esperienza nelle procedure per la valutazione dei biomarcatori plasmatici) sotto la supervisione di un ricercatore dell'unità di ricerca di Psichiatria.

I tirocinanti inseriranno i dati raccolti per la rispettiva unità di ricerca nel database elettronico.

Per controllare i dati mancanti o la dimensione del campione insufficiente, ogni tre mesi, le strategie di reclutamento e l'arruolamento dei soggetti saranno esaminati da un comitato di controllo interno nominato ad hoc. I dati incompleti per ogni soggetto reclutato saranno ammessi nella misura del 5%. Saranno sostituiti i soggetti a cui mancano tutti i dati in una delle principali aree di valutazione (biomarcatori, sintomi mentali, valutazioni della malattia fisica e primaria).

Obiettivi intermedi dello studio sono i seguenti: 1) reclutamento di almeno 400 pazienti (200 dell'Unità Dermatologica e 200 dell'Unità Malattie Infettive) entro la fine del mese 12; 2) Registrazione dello studio e pubblicazione del protocollo di studio e sua diffusione nei congressi nazionali ed internazionali entro la fine del mese 9; 3) pubblicazione entro il mese 12 di due revisioni sistematiche sulla comorbilità dei comuni disturbi mentali con infiammazione cronica cutanea e malattie infettive.

Obiettivi finali del progetto sono: 1) il reclutamento di almeno 700 soggetti con dati completi entro il mese 21; 2) consultazione di uno statistico con competenze specifiche nell'analisi di rete e completamento delle analisi statistiche finali entro la fine del mese 22; 3) pubblicazione dei risultati su riviste internazionali di grande impatto e loro diffusione a congressi nazionali e internazionali.