Relaties tussen ontstekingen, lichamelijke en geestelijke gezondheid bij personen met chronische inflammatoire lichamelijke ziekten. (InflaMent)

STAND VAN DE TECHNIEK:

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg onderschatten vaak de effecten van chronische ontstekingsprocessen op de kwaliteit van leven (QoL) van patiënten. De prevalentie van veelvoorkomende psychische stoornissen, zoals depressie en angst, is hoog bij patiënten met lichamelijke ziekten die chronische ontstekingsprocessen met zich meebrengen (bijv. auto-immuunziekten of infectieziekten), wat bijdraagt ​​aan de psychosociale last van deze stoornissen. In feite kunnen psychische symptomen de respons op behandeling schaden en een negatieve invloed hebben op de lichamelijke ziekten, die op hun beurt de psychische symptomen kunnen verergeren en, samen met hen, kunnen bijdragen aan het ondermijnen van de kwaliteit van leven van personen.

Associaties van depressie en angst met dermatologische en infectieziekten (die chronische ontstekingsprocessen met zich meebrengen) zijn het onderwerp geweest van een uitgebreide literatuur. Depressie wordt gemeld bij respectievelijk 42% en 60% van de mensen met hidradenitis suppurativa (HS) en psoriasis (PS). Patiënten met atopische dermatitis (AD) en HS lijken een hoog suïcidaal risico te hebben. Hoge comorbiditeit met depressie en angst wordt ook gemeld bij chronische infectieziekten zoals chronische hepatitis C of B (HCV, HBV) en infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). De prevalentie van angstsymptomen is zo hoog als 80% bij mensen met hiv, waarbij 20% voldoet aan de criteria voor gegeneraliseerde angststoornis. HBV en HCV worden in tot 30% van de gevallen in verband gebracht met klinisch significante depressie.

Onderzoek is er tot nu toe niet in geslaagd de mechanismen die ten grondslag liggen aan de hoge frequentie van comorbiditeit tussen veelvoorkomende psychische stoornissen en chronische ontstekingsziekten volledig op te helderen.

De aanwezigheid van psychische stoornissen draagt ​​bij aan de psychosociale belasting van chronische inflammatoire huidziekten of chronische infectieziekten, kan de respons op behandeling schaden en kan een negatieve invloed hebben op de lichamelijke ziekten zelf, die op hun beurt de psychische symptomen kunnen verergeren en bijdragen , samen met hen, om de kwaliteit van leven van personen te ondermijnen.

De ambities van het project zijn divers en staan ​​hieronder vermeld.

1. Licht werpen op de onderlinge relaties tussen mentale en fysieke symptomen bij chronische ontstekingsziekten.
2. Opheldering van mechanismen die ten grondslag liggen aan de hoge frequentie van comorbiditeit tussen veelvoorkomende psychische stoornissen en chronische ontstekingsziekten.
3. Identificatie van mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de vicieuze cirkel waarin mentale symptomen kunnen worden bevorderd door pro-inflammatoire cytokines en immuundeficiëntie; kunnen op hun beurt de productie van pro-inflammatoire cytokines stimuleren en de cellulaire immuunrespons neerwaarts reguleren, en kunnen bijdragen aan langdurige infectie en vertraagde genezing, evenals aan functionele achteruitgang.
4. Verbetering van de behandelplanning door het identificeren van sleutelvariabelen die de causale keten van determinanten van een slechte kwaliteit van leven aandrijven.
5. Het blootleggen van de mogelijke invloed van niet-gemeten ("latente") variabelen die niet in het model zijn opgenomen.
6. Het overwinnen van de belangrijkste beperkingen van de huidige stand van de techniek, door de bovengenoemde onderlinge relaties in een grote steekproef van patiënten te modelleren door: a) een uitgebreide psychopathologische evaluatie uit te voeren, uitgevoerd door zowel zelf- als door een arts beoordeelde instrumenten; b) het beoordelen van cognitief functioneren, stigma, coping-stijlen en kwaliteit van leven; c) evalueren, naast plasmaspiegels van ontstekingsmarkers, weefselmarkers van subklinische ontstekingsschade.

Daarnaast zullen de onderzoekers netwerkanalyses gebruiken om de complexe onderlinge verbanden en causale verbanden tussen de beoordeelde variabelen te modelleren. Tot nu toe heeft geen enkele studie de comorbiditeit tussen mentale en fysieke symptomen bij chronische ontstekingsziekten gemodelleerd door deze benadering te gebruiken. De netwerkanalyse berust niet op een a priori model van oorzaak-gevolgrelaties tussen variabelen, zoals de huidige alternatieve statistische modellen (bijv. Structurele vergelijkingsmodellen) doen; het wordt grotendeels gebruikt in de fysische en communicatiewetenschappen om te bestuderen hoe complexe interacties tussen reeksen variabelen complexe systemen in stand houden. Het is gebruikt om de kennis over de complexe verschijnselen van psychiatrische comorbiditeit te verbeteren en om waardevolle doelen voor interventies te identificeren. Meer recentelijk zijn algoritmen voor netwerkmodellering gebruikt om causale relaties tussen reeksen variabelen te bestuderen en die variabelen te identificeren die in de causale keten voorrang hebben en "activators", "mediatoren" en / of "producten" vertegenwoordigen binnen een syndromale aandoening. . De identificatie van sleutelvariabelen in het netwerk, en in het bijzonder van die variabelen die oorzakelijke antecedenten vertegenwoordigen in de keten van variabelen die leiden tot een slechte kwaliteit van leven, is cruciaal voor het ontwerpen van behandelingsprogramma's die zich op die variabelen richten, waardoor de kans groter wordt dat de kwaliteit van leven van patiënten verbetert. Bovendien, aangezien de analyse de mogelijkheid biedt om de invloed van niet-gemeten ("latente") variabelen die niet in het model zijn opgenomen, te identificeren, kunnen de bevindingen van het project als leidraad dienen voor verder onderzoek in het veld.

DOELSTELLINGEN:

Het project heeft tot doel de mechanismen te verhelderen die ten grondslag liggen aan de hoge frequentie van comorbiditeit van lichamelijke ziekten die chronische ontstekingsprocessen met zich meebrengen (bijvoorbeeld auto-immuunziekten of infectieziekten) met veelvoorkomende psychische stoornissen.

Het traditionele verklaringsmodel waarin lichamelijke symptomen en gerelateerde handicaps geestelijke gezondheidsproblemen veroorzaken, wordt in twijfel getrokken door de relevante literatuur, en er is bewijs verzameld dat complexere interacties ondersteunt waarbij psychiatrische stoornissen zowel het gevolg kunnen zijn van als bijdragen aan de progressie van lichamelijke ziekten. In dit kader heeft het erkennen van het naast elkaar bestaan ​​van fysieke en mentale ziektesymptomen niet alleen betrekking op de noodzaak om beide aandoeningen te behandelen, maar ook op de noodzaak om een ​​vicieuze cirkel te vermijden waarin mentale symptomen de respons op behandeling kunnen schaden en een negatief effect kunnen hebben op de behandeling. gevolgen hebben voor de lichamelijke, die op hun beurt de psychische symptomen kunnen verergeren, en samen met hen kunnen bijdragen aan het ondermijnen van iemands handicap en levenskwaliteit.

Om deze doelen te bereiken, zal het huidige project de volgende doelen nastreven.

1. Om de frequentie van depressieve en angstsymptomen en -stoornissen te onderzoeken bij 500 klinisch stabiele, poliklinische patiënten met een van de volgende dermatologische aandoeningen: psoriasis, hidradenitis suppurativa of atopische dermatitis, die worden behandeld voor de aandoening; evenals bij 500 klinisch stabiele poliklinische patiënten met gedocumenteerde HIV- of HBV-infectie, die worden behandeld met antivirale therapie.
2. Om aan te tonen dat in beide steekproeven de aanwezigheid van klinisch significante depressieve of angstsymptomen geassocieerd is met een slechtere algemene gezondheid en kwaliteit van leven.
3. Mechanismen identificeren die verantwoordelijk zijn voor de vicieuze cirkel waarin mentale symptomen kunnen worden bevorderd door pro-inflammatoire cytokines en immuundeficiëntie; kunnen op hun beurt de productie van pro-inflammatoire cytokines stimuleren en de cellulaire immuunrespons neerwaarts reguleren, en kunnen bijdragen aan langdurige infectie en vertraagde genezing, evenals aan functionele achteruitgang.

4. Om de onderstaande hypothesen te testen door de netwerkanalyse, met behulp van een machine-learning algoritme:

   1. chronische ontsteking veroorzaakt zowel fysieke als mentale symptomen;
   2. mentale symptomen dragen bij aan ontstekingsprocessen, die fysieke tekenen en symptomen veroorzaken;
   3. ontstekingsprocessen veroorzaken lichamelijke symptomen, die op hun beurt de mentale veroorzaken;
   4. fysieke symptomen dragen bij aan zowel ontstekingsprocessen als aan mentale symptomen;
   5. lichamelijke symptomen worden geassocieerd met ontstekingsprocessen die mentale symptomen veroorzaken;
   6. fysieke symptomen veroorzaken mentale symptomen en beide zijn geassocieerd met een toename van pro-inflammatoire cytokines en andere indices van ontstekingsprocessen.
5. Identificatie van de belangrijkste determinanten van handicap en slechte kwaliteit van leven, en verbetering van de behandelingsplanning door mogelijke onvervulde behandelingsdoelen aan te pakken.
6. De mogelijke invloed blootleggen van niet-gemeten variabelen die niet in het model zijn opgenomen en die in toekomstige studies moeten worden onderzocht.

STATISTISCHE ANALYSE

Gegevens worden gecontroleerd op ontbrekende waarden, inconsistenties en uitschieters. Continue variabelen worden samengevat door de volgende beschrijvende statistieken: aantal waarnemingen, gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, minimum en maximum; terwijl categorische door tellingen van patiënten en percentages.

De aanname van normaliteit wordt getest met de Shapiro-Wilk-test. Paarsgewijze correlaties tussen continue studiemetingen zullen worden berekend met behulp van Pearson-correlatiecoëfficiënten of Spearman-rangcorrelatiecoëfficiënten, indien nodig.

De statistische toetsing wordt uitgevoerd aan de tweezijdige a = 0,05 en er wordt een betrouwbaarheidsinterval (BI) van 95% berekend, tenzij anders aangegeven.

Voor continue variabelen zullen verschillen tussen groepen worden getest door middel van t-test of one-way ANOVA en Mann-Whitney- of Kruskal-Wallis-testen indien van toepassing. Voor categorische variabelen zullen verschillen tussen groepen worden getoetst door middel van chikwadraat of Fisher's exact toets indien nodig.

De onderzoekshypothesen zullen worden getest in de totale steekproef en afzonderlijk in de twee subgroepen van patiënten met dermatologische aandoeningen of infectieziekten met behulp van netwerkanalyse, een verkennende techniek die steeds vaker wordt gebruikt om causale verbanden binnen en tussen manifestaties van psychiatrische stoornissen te identificeren.

Een causaal netwerk wordt grafisch weergegeven als een set knooppunten (variabelen) verbonden door randen (gerichte pijlen), die geïnterpreteerd kunnen worden als causale relaties. Specifiek zullen de complexe relaties tussen variabelen worden onderzocht door middel van partiële vooroudergrafieken (PAG's), die een verrijkte set randtypen gebruiken om zowel randoriëntatie als de mogelijke invloed van niet-gemeten variabelen die niet in het model zijn weergegeven, over te brengen. Analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van het machine-learning Greedy Fast Causal Inference (GFCI)-algoritme, dat een proces in twee stappen gebruikt om causale gevolgtrekkingen te maken die in grafisch formaat kunnen worden weergegeven als PAG's. In de eerste stap worden alle mogelijke niet-recursieve causale relaties tussen de variabelen automatisch doorzocht om vast te stellen welke variabelenparen potentieel causaal gerelateerd zijn met behulp van een methode genaamd Fast Greedy Equivalence Search. In de tweede stap zal de voorlopige beoordeling worden verfijnd door een reeks voorwaardelijke onafhankelijkheidstests uit te voeren om iteratief causale modellen uit te sluiten die voorwaardelijke onafhankelijkheidsverklaringen impliceren die niet waar blijken te zijn voor de gegevens. Aan het einde van dit proces zal het mogelijk zijn om de verbanden tussen paren variabelen te interpreteren als directe causale verbanden, indirecte causale verbanden, mogelijk oorzakelijk verband vertroebeld door niet-gemeten variabelen, of correlaties waarin de richting van causaliteit niet kan worden gedefinieerd. Het GFCI-algoritme zal dus helpen begrijpen welke van de onderzoekshypothesen plausibeler is/zijn en compatibel is met de gegevens.

Alle statistische analyses en gegevensverwerking worden uitgevoerd met behulp van R-versie 3.3.3 (R Stichting voor statistische berekeningen).

Overwegingen voor de grootte van de steekproef:

Van de op beperkingen gebaseerde causale zoekalgoritmen liet GFCI betere resultaten zien in termen van precisie en goede prestaties in de simulaties met een steekproefomvang van 200. Onze steekproefomvang van 1000 patiënten (500 patiënten voor elke deelsteekproef) is voldoende om causale verbanden tussen de studievariabelen te detecteren, met een verhouding patiënten/variabelen van ongeveer 30/1 in elke subgroep.

IMPLEMENTATIE: UITVOERING VAN DE TUSSEN- EN EINDDOELSTELLINGEN

Tijdens de eerste 3 maanden van het project zullen de volgende procedures worden doorlopen: inschrijving van vijf onderzoeksassistenten (een bioloog of een psychiater met ervaring in procedures voor de beoordeling van plasmabiomarkers van ontsteking, twee dermatologen, een specialist in infectieziekten en een statisticus voor controle van gegevenskwaliteit); aanschaf van apparatuur en verbruiksartikelen voor het onderzoek (7,5 MHz-sonde voor kleurendopplerinstrument, botkwantitatief ultrasoonapparaat, ELISA-kits voor het doseren van bloedmarkers; geautomatiseerde neurocognitieve testbatterij CANTAB; 5 draagbare computers, 1 personal computer, 3 iPAD, 3 STATA /SE versie 15; briefpapier); implementatie en testen van de studiedatabase door een informaticus onder toezicht van de coördinerende eenheid; opleiding van de onderzoekers in het gebruik van de studie-instrumenten en in de correcte studieprocedures, uitgevoerd door elke onderzoekseenheid voor de respectieve beoordelingen.

Aan het begin van maand 4 start de werving van de proefpersonen en zal gedurende de daaropvolgende 18 maanden worden uitgevoerd.

Bevestiging van de geschiktheid van patiënten zal worden gedaan door universitair hoofddocenten en onderzoekers van de onderzoekseenheden Psychiatrie, Dermatologie en Infectieziekten, die de inclusie-/uitsluitingscriteria die relevant zijn voor hun discipline zullen beoordelen, zoals de diagnose van huidziekten of infectieziekten die worden vermeld in de opname criteria, evenals levenslange psychiatrische diagnoses. Universitair hoofddocenten en onderzoekers van de onderzoekseenheid Dermatologie en Infectieziekten zullen ook geïnformeerde toestemming krijgen van in aanmerking komende patiënten.

Stagiaires in de psychiatrie van de onderzoekseenheid psychiatrie zullen gegevens verzamelen die relevant zijn voor sociaal-demografische kenmerken, psychopathologie, handicap, kwaliteit van leven, cognitie, copingvaardigheden en stigma.

Beoordeling van dermatologische indicatoren zal worden uitgevoerd door de dermatologen die als onderzoeksassistenten in het project zijn ingeschreven, evenals door de onderzoeker en stagiair van de onderzoekseenheid Dermatologie.

Beoordeling van markers van subklinische ontstekingsschade zal gebeuren door de universitair hoofddocent en onderzoeksassistent van de onderzoekseenheid Infectieziekten. Meting van plasmaspiegels van ontstekingsmarkers zal worden uitgevoerd door een onderzoeksassistent die is ingeschreven voor het project (een bioloog of een psychiater met ervaring in procedures voor de beoordeling van plasmabiomarkers) onder supervisie van een onderzoeker van de onderzoekseenheid Psychiatrie.

Stagiaires vullen de gegevens die voor hun respectievelijke onderzoekseenheid zijn verzameld in de elektronische database in.

Om te controleren op ontbrekende gegevens of onvoldoende steekproefomvang, worden de wervingsstrategieën en de inschrijving van proefpersonen elke drie maanden beoordeeld door een ad hoc aangestelde interne auditcommissie. Onvolledige gegevens voor elke gerekruteerde proefpersoon zijn toegestaan ​​in de mate van 5%. Proefpersonen die alle gegevens missen in een van de belangrijkste beoordelingsgebieden (biomarkers, mentale symptomen, fysieke en primaire ziektebeoordelingen) zullen worden vervangen.

Tussenliggende doelstellingen van de studie zijn de volgende: 1) rekrutering van ten minste 400 patiënten (200 van de afdeling Dermatologie en 200 van de afdeling Infectieziekte) tegen het einde van maand 12; 2) Studieregistratie en publicatie van het onderzoeksprotocol en de verspreiding ervan op nationale en internationale congressen tegen het einde van maand 9; 3) publicatie van twee systematische reviews over de comorbiditeit van veel voorkomende psychische stoornissen met chronische inflammatoire huid- en infectieziekten tegen maand 12.

Einddoelstellingen van het project zijn: 1) de werving van ten minste 700 proefpersonen met volledige gegevens tegen maand 21; 2) overleg met een statisticus met specifieke expertise op het gebied van netwerkanalyse en afronding van definitieve statistische analyses tegen het einde van maand 22; 3) publicatie van de resultaten in internationale tijdschriften met een grote impact en hun verspreiding op nationale en internationale congressen.