Związki między stanem zapalnym, zdrowiem fizycznym i psychicznym u osób z przewlekłymi fizycznymi chorobami zapalnymi. (InflaMent)

STAN TECHNICZNY:

Pracownicy służby zdrowia często nie doceniają wpływu przewlekłych procesów zapalnych na jakość życia (QoL) pacjentów. Częstość występowania powszechnych zaburzeń psychicznych, takich jak depresja i lęk, jest wysoka u pacjentów z chorobami fizycznymi pociągającymi za sobą przewlekłe procesy zapalne (np. choroby autoimmunologiczne lub zakaźne), co zwiększa obciążenie psychospołeczne tych zaburzeń. W rzeczywistości objawy psychiczne mogą upośledzać odpowiedź na leczenie i mogą mieć negatywny wpływ na choroby somatyczne, które z kolei mogą nasilać objawy psychiczne, a wraz z nimi przyczyniać się do pogorszenia jakości życia pacjentów.

Związki depresji i lęku z chorobami dermatologicznymi i zakaźnymi (obejmującymi przewlekłe procesy zapalne) są przedmiotem obszernego piśmiennictwa. Depresja występuje odpowiednio u 42% i 60% osób z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) i łuszczycą (PS). Wydaje się, że pacjenci z atopowym zapaleniem skóry (AZS) i HS mają wysokie ryzyko samobójstwa. Wysoką częstość współwystępowania z depresją i lękiem stwierdza się również w przewlekłych chorobach zakaźnych, takich jak przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C lub B (HCV, HBV) oraz zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Częstość występowania objawów lękowych u osób żyjących z HIV sięga nawet 80%, z czego 20% spełnia kryteria uogólnionych zaburzeń lękowych. HBV i HCV są związane z klinicznie istotną depresją nawet w 30% przypadków.

Dotychczasowe badania nie zdołały w pełni wyjaśnić mechanizmów leżących u podstaw wysokiej częstotliwości współwystępowania powszechnych zaburzeń psychicznych i przewlekłych chorób zapalnych.

Obecność zaburzeń psychicznych zwiększa obciążenie psychospołeczne przewlekłych zapalnych chorób skóry lub przewlekłych chorób zakaźnych, może zaszkodzić odpowiedzi na leczenie i może mieć negatywny wpływ na same choroby somatyczne, co z kolei może pogorszyć objawy psychiczne i przyczynić się do razem z nimi podważać jakość życia osób.

Ambicje projektu są wielorakie i zostały wymienione poniżej.

1. Rzucanie światła na wzajemne powiązania między objawami psychicznymi i fizycznymi w przewlekłych chorobach zapalnych.
2. Wyjaśnienie mechanizmów leżących u podstaw wysokiej częstotliwości współwystępowania powszechnych zaburzeń psychicznych i przewlekłych chorób zapalnych.
3. Identyfikacja mechanizmów odpowiedzialnych za błędne koło, w którym objawy psychiczne mogą być promowane przez cytokiny prozapalne i niedobór odporności; z kolei mogą stymulować produkcję cytokin prozapalnych i zmniejszać komórkową odpowiedź immunologiczną, a także mogą przyczyniać się do przedłużania infekcji i opóźnionego gojenia, a także do pogorszenia czynności.
4. Poprawa planowania leczenia poprzez identyfikację kluczowych zmiennych kierujących łańcuchem przyczynowym determinantów złej jakości życia.
5. Odkrywanie możliwego wpływu niezmierzonych („ukrytych”) zmiennych nieuwzględnionych w modelu.
6. Przezwyciężenie głównych ograniczeń obecnego stanu wiedzy poprzez modelowanie wyżej wymienionych wzajemnych zależności na dużej próbie pacjentów poprzez: a) przeprowadzenie kompleksowej oceny psychopatologicznej przeprowadzonej za pomocą narzędzi do oceny własnej i klinicysty; b) ocena funkcjonowania poznawczego, stygmatyzacji, stylów radzenia sobie i QoL; c) ocena, oprócz poziomów markerów zapalnych w osoczu, markerów tkankowych subklinicznego uszkodzenia zapalnego.

Ponadto badacze wykorzystają analizy sieciowe do modelowania złożonych wzajemnych relacji i związków przyczynowych między ocenianymi zmiennymi. Jak dotąd żadne badanie nie modelowało współwystępowania objawów psychicznych i fizycznych w przewlekłych chorobach zapalnych przy użyciu tego podejścia. Analiza sieci nie opiera się na modelu a priori związków przyczynowo-skutkowych między zmiennymi, jak robią to obecne alternatywne modele statystyczne (np. Modele równań strukturalnych); jest szeroko stosowany w naukach fizycznych i komunikacyjnych do badania, w jaki sposób złożone interakcje między zbiorami zmiennych utrzymują złożone systemy. Został wykorzystany do poszerzenia wiedzy na temat złożonych zjawisk współzachorowalności psychiatrycznej oraz określenia celów interwencji o wysokiej wartości. Niedawno algorytmy modelowania sieci zostały wykorzystane do badania związków przyczynowych między zbiorami zmiennych i identyfikacji tych zmiennych, które w łańcuchu przyczynowym mają pierwszeństwo i reprezentują „aktywatory”, „mediatory” i / lub „produkty” w stanie syndromicznym . Identyfikacja kluczowych zmiennych w sieci, aw szczególności tych, które reprezentują przyczyny przyczynowe w łańcuchu zmiennych prowadzących do złej jakości życia, ma kluczowe znaczenie dla zaprojektowania programów leczenia ukierunkowanych na te zmienne, zwiększając prawdopodobieństwo poprawy jakości życia pacjentów. Ponadto, ponieważ analiza umożliwia identyfikację wpływu zmiennych niemierzalnych („ukrytych”) nieuwzględnionych w modelu, wyniki projektu mogą stanowić wskazówkę dla dalszych badań w tej dziedzinie.

CELE:

Projekt ma na celu wyjaśnienie mechanizmów leżących u podstaw wysokiej częstości współwystępowania chorób fizycznych pociągających za sobą przewlekłe procesy zapalne (np. choroby autoimmunologiczne lub zakaźne) z powszechnymi zaburzeniami psychicznymi.

Tradycyjny model przyczynowo-skutkowy, w którym objawy fizyczne i związana z nimi niepełnosprawność prowadzą do problemów ze zdrowiem psychicznym, jest kwestionowany przez odpowiednią literaturę, a zgromadzono dowody potwierdzające bardziej złożone interakcje, w których zaburzenia psychiczne mogą zarówno wynikać z postępu chorób somatycznych, jak i przyczyniać się do ich rozwoju. W tym ujęciu rozpoznanie współwystępowania objawów choroby somatycznej i psychicznej wiąże się nie tylko z koniecznością leczenia obu schorzeń, ale także z koniecznością uniknięcia błędnego koła, w którym objawy psychiczne mogą upośledzać odpowiedź na leczenie i mogą mieć negatywny wpływ na leczenie. na fizyczne, które z kolei mogą nasilać objawy psychiczne, a wraz z nimi przyczyniać się do obniżenia niepełnosprawności i jakości życia człowieka.

W tym celu niniejszy projekt będzie realizował następujące cele.

1. Zbadanie częstości występowania objawów i zaburzeń depresyjnych i lękowych u 500 stabilnych klinicznie pacjentów ambulatoryjnych dotkniętych jedną z następujących chorób dermatologicznych: łuszczycą, ropnym zapaleniem gruczołów potowych lub atopowym zapaleniem skóry, leczonych z powodu tego zaburzenia; a także u 500 stabilnych klinicznie pacjentów ambulatoryjnych z udokumentowanym zakażeniem HIV lub HBV, leczonych terapią przeciwwirusową.
2. Wykazanie, że w obu próbach obecność klinicznie istotnych objawów depresyjnych lub lękowych wiąże się z gorszym ogólnym stanem zdrowia i jakością życia.
3. Identyfikacja mechanizmów odpowiedzialnych za błędne koło, w którym objawy psychiczne mogą być promowane przez cytokiny prozapalne i niedobór odporności; z kolei mogą stymulować produkcję cytokin prozapalnych i zmniejszać komórkową odpowiedź immunologiczną, a także mogą przyczyniać się do przedłużania infekcji i opóźnionego gojenia, a także do pogorszenia czynności.

4. Aby przetestować hipotezy wymienione poniżej za pomocą analizy sieciowej przy użyciu algorytmu uczenia maszynowego:

   1. przewlekłe zapalenie powoduje zarówno objawy fizyczne, jak i psychiczne;
   2. objawy psychiczne przyczyniają się do procesów zapalnych, które powodują fizyczne oznaki i objawy;
   3. procesy zapalne powodują objawy fizyczne, które z kolei powodują objawy psychiczne;
   4. objawy fizyczne przyczyniają się zarówno do procesów zapalnych, jak i do objawów psychicznych;
   5. objawy fizyczne są związane z procesami zapalnymi, które powodują objawy psychiczne;
   6. objawy fizyczne powodują objawy psychiczne i oba są związane ze wzrostem cytokin prozapalnych i innych wskaźników procesów zapalnych.
5. Aby zidentyfikować kluczowe determinanty niepełnosprawności i niskiej jakości życia oraz poprawić planowanie leczenia poprzez zajęcie się możliwymi niespełnionymi celami leczenia.
6. Aby odkryć możliwy wpływ niezmierzonych zmiennych nieuwzględnionych w modelu i do zbadania w przyszłych badaniach.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Dane zostaną sprawdzone pod kątem brakujących wartości, niespójności i wartości odstających. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane za pomocą następujących statystyk opisowych: liczba obserwacji, średnia, odchylenie standardowe, mediana, minimum i maksimum; natomiast kategoryczne według liczby pacjentów i procentów.

Założenie o normalności zostanie sprawdzone testem Shapiro-Wilka. Korelacje parami między miarami badania ciągłego zostaną obliczone przy użyciu współczynników korelacji Pearsona lub współczynników korelacji rang Spearmana, jeśli to konieczne.

Testy statystyczne zostaną przeprowadzone przy dwustronnym a = 0,05 i obliczony zostanie 95% przedział ufności (CI), o ile nie określono inaczej.

W przypadku zmiennych ciągłych różnice między grupami zostaną przetestowane za pomocą testu t lub jednokierunkowej analizy ANOVA oraz testów Manna-Whitneya lub Kruskala-Wallisa, jeśli to konieczne. W przypadku zmiennych kategorycznych różnice między grupami będą testowane za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, jeśli to konieczne.

Hipotezy badawcze zostaną przetestowane w całej próbie i osobno w dwóch podgrupach pacjentów z chorobami dermatologicznymi lub chorobami zakaźnymi przy użyciu analizy sieciowej, techniki eksploracyjnej, która jest coraz częściej stosowana do identyfikacji związków przyczynowych w obrębie i pomiędzy objawami zaburzeń psychicznych.

Sieć przyczynowa jest reprezentowana graficznie jako zbiór węzłów (zmiennych) połączonych krawędziami (skierowanymi strzałkami), które można interpretować jako relacje przyczynowe. W szczególności złożone relacje między zmiennymi zostaną zbadane za pomocą grafów częściowych przodków (PAG), które wykorzystują wzbogacony zestaw typów krawędzi, aby przekazać zarówno orientację krawędzi, jak i możliwy wpływ niezmierzonych zmiennych, które nie są reprezentowane w modelu. Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu algorytmu uczenia maszynowego Greedy Fast Causal Inference (GFCI), który wykorzystuje dwuetapowy proces do wyciągania wniosków przyczynowych, które można przedstawić w formacie graficznym jako PAG. W pierwszym kroku wszystkie możliwe nierekurencyjne związki przyczynowe między zmiennymi zostaną automatycznie przeszukane w celu ustalenia, które pary zmiennych są potencjalnie powiązane przyczynowo, przy użyciu metody zwanej Fast Greedy Equivalence Search. W drugim kroku wstępna ocena zostanie udoskonalona poprzez wykonanie serii warunkowych testów niezależności w celu iteracyjnego wykluczenia modeli przyczynowych, które zakładają, że warunkowe stwierdzenia niezależności nie zostały uznane za prawdziwe w odniesieniu do danych. Na końcu tego procesu powiązania między parami zmiennych będzie można interpretować jako bezpośrednie związki przyczynowe, pośrednie związki przyczynowe, możliwy związek przyczynowy zakłócony przez niemierzalne zmienne lub korelacje, w których nie można określić kierunku przyczynowości. Zatem algorytm GFCI pomoże zrozumieć, która z hipotez badawczych jest/są bardziej wiarygodna i zgodna z danymi.

Wszystkie analizy statystyczne i przetwarzanie danych będą wykonywane przy użyciu wersji R 3.3.3 (Podstawa R dla obliczeń statystycznych).

Uwagi dotyczące wielkości próbki:

Wśród algorytmów wyszukiwania przyczynowego opartych na ograniczeniach GFCI wykazało lepsze wyniki pod względem precyzji i dobrej wydajności w symulacjach z próbą o wielkości 200. Nasza wielkość próby 1000 pacjentów (500 pacjentów na każdą podgrupę) jest wystarczająca do wykrycia związku przyczynowego między zmiennymi badania, przy stosunku pacjentów / zmiennych około 30/1 w każdej podgrupie.

REALIZACJA: REALIZACJA CELÓW POŚREDNICH I DOCELOWYCH

W ciągu pierwszych 3 miesięcy trwania projektu zrealizowane zostaną następujące procedury: rekrutacja pięciu asystentów naukowych (jeden biolog lub jeden psychiatra z doświadczeniem w procedurach oceny biomarkerów stanu zapalnego w osoczu, dwóch dermatologów, jeden specjalista chorób zakaźnych i jeden statystyk ds. kontrola jakości danych); zakup sprzętu i materiałów eksploatacyjnych do badania (sonda 7,5 MHz do aparatu do kolorowego dopplera, ultrasonograf ilościowy kości, zestawy ELISA do dozowania markerów krwi; komputerowy zestaw testów neurokognitywnych CANTAB; 5 komputerów przenośnych, 1 komputer osobisty, 3 iPAD, 3 STATA /SE wersja 15; papeteria); wdrożenie i przetestowanie bazy danych badań przez inżyniera informatyka pod nadzorem jednostki koordynującej; szkolenie naukowców w zakresie korzystania z narzędzi badawczych i prawidłowych procedur badawczych, przeprowadzanych przez każdą jednostkę naukową w celu dokonania odpowiednich ocen.

Na początku 4 miesiąca rozpocznie się rekrutacja badanych, która będzie prowadzona przez kolejne 18 miesięcy.

Potwierdzenia kwalifikacji pacjentów dokonają profesorowie nadzwyczajni i pracownicy naukowi jednostek badawczych Psychiatrii, Dermatologii i Chorób Zakaźnych, którzy dokonają przeglądu kryteriów włączenia/wyłączenia właściwych dla ich dyscypliny, takich jak diagnostyka chorób skóry lub chorób zakaźnych wymienionych w wykazie włączenia kryteriów, jak również dożywotnich diagnoz psychiatrycznych. Profesorowie nadzwyczajni i badacze z jednostki badawczej Dermatologii i Chorób Zakaźnych również uzyskają świadomą zgodę od kwalifikujących się pacjentów.

Stażyści z psychiatrii z jednostki badawczej psychiatrii będą gromadzić dane dotyczące cech społeczno-demograficznych, psychopatologii, niepełnosprawności, jakości życia, funkcji poznawczych, umiejętności radzenia sobie i stygmatyzacji.

Oceny wskaźników dermatologicznych dokonają dermatolodzy włączeni do projektu jako asystenci naukowi oraz pracownik naukowy i stażysta Zakładu Dermatologicznego.

Oceny markerów subklinicznego uszkodzenia zapalnego dokona adiunkt i asystent naukowy Zakładu Chorób Zakaźnych. Pomiar poziomu markerów stanu zapalnego w osoczu będzie wykonywany przez asystenta badawczego biorącego udział w projekcie (biologa lub psychiatrę z doświadczeniem w procedurach oceny biomarkerów osocza) pod nadzorem pracownika naukowego Zakładu Psychiatrii.

Stażyści uzupełnią dane zebrane dla swojej jednostki naukowej w elektronicznej bazie danych.

W celu kontroli brakujących danych lub niewystarczającej wielkości próby, co trzy miesiące strategie rekrutacji i rejestracja uczestników będą weryfikowane przez powołaną ad hoc komisję audytu wewnętrznego. Niekompletne dane dla każdego rekrutowanego podmiotu będą dopuszczalne w miarce 5%. Osoby, którym brakuje wszystkich danych w jednym z głównych obszarów oceny (biomarkery, objawy psychiczne, ocena choroby fizycznej i pierwotnej), zostaną zastąpione.

Cele pośrednie badania to: 1) zrekrutowanie co najmniej 400 pacjentów (200 z Oddziału Dermatologicznego i 200 z Oddziału Chorób Zakaźnych) do końca 12 miesiąca; 2) Rejestracja badania i publikacja protokołu badania oraz jego rozpowszechnienie na kongresach krajowych i międzynarodowych do końca 9 miesiąca; 3) opublikowanie do 12. miesiąca dwóch przeglądów systematycznych dotyczących współwystępowania powszechnych zaburzeń psychicznych z przewlekłymi stanami zapalnymi skóry i chorobami zakaźnymi.

Ostateczne cele projektu to: 1) zrekrutowanie co najmniej 700 osób z pełnymi danymi do 21 miesiąca; 2) konsultacja ze statystykiem posiadającym specjalistyczną wiedzę z zakresu analizy sieciowej i zakończenie ostatecznych analiz statystycznych do końca 22 miesiąca; 3) publikowanie wyników w renomowanych czasopismach o zasięgu międzynarodowym oraz ich rozpowszechnianie na kongresach krajowych i międzynarodowych.